【摘 要】
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光动力治疗(PDT)可以诱导全身抗肿瘤免疫应答,在转移性肿瘤治疗中展现出巨大潜力.但PDT 诱导的免疫响应受到肿瘤组织免疫抑制性微环境的显著影响,特别是PD-1/PD-L1 免疫检查点极大地抑制了T 细胞的抗肿瘤免疫活性.针对上述难题,我们构建了肿瘤细胞酸环境激活POP 智能纳米递药系统,将光敏剂PPa和以PD-L1蛋白为靶点的siRNA递送至肿瘤部位,阻断PD-1/PD-L1免疫检查点通路,增强
【机 构】
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中国科学院上海药物所,201203
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光动力治疗(PDT)可以诱导全身抗肿瘤免疫应答,在转移性肿瘤治疗中展现出巨大潜力.但PDT 诱导的免疫响应受到肿瘤组织免疫抑制性微环境的显著影响,特别是PD-1/PD-L1 免疫检查点极大地抑制了T 细胞的抗肿瘤免疫活性.针对上述难题,我们构建了肿瘤细胞酸环境激活POP 智能纳米递药系统,将光敏剂PPa和以PD-L1蛋白为靶点的siRNA递送至肿瘤部位,阻断PD-1/PD-L1免疫检查点通路,增强光动力作用的免疫治疗效果.POP/PD-L1 纳米粒具有酸激活的光动力特性,可以大大降低光动力治疗的暗毒性.经系统给药后,POP/PD-L1纳米粒富集于肿瘤部位,在PDT 和siRNA-PD-L1 的沉默作用下,显著上调肿瘤组织内部p-65 蛋白表达,从而诱导肿瘤细胞分泌免疫相关细胞因子,招募细胞毒性T 淋巴细胞浸润.同时解除PD-L1/PD-1 介导的肿瘤免疫抑制,发挥协同抗肿瘤作用.实验结果证明,基于PD-L1 干扰的PDT 治疗可显著改善B16-F10 黑色素瘤的免疫逃避,抑制荷瘤小鼠原位瘤的生长和肺转移.该工作首次报道了基于RNA 干扰技术的PD-L1 阻断能够显著提高PDT 介导的肿瘤免疫治疗,为恶性转移瘤的治疗提供了新思路.同时针对恶性肿瘤的免疫逃逸特性,我们构建了具有肿瘤微酸、酶等刺激信号响应的智能纳米载药系统,可以在肿瘤部位发生选择性蓄积和渗透,结合纳米载药系统的荧光成像功能,实现影像引导精准肿瘤免疫治疗.
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