论文部分内容阅读
为了理解NADP+-IDH突变是怎么导致了肿瘤的发生，研究NADP+-IDH突变产生的肿瘤代谢物R-2HG(R-2-hydroxyglutarate)在细胞当中影响着什么是关键的一步.在本文中我们阐述了R-2HG诱导细胞成高琥珀酰化，并通过高琥珀酰化使细胞的代谢转变为肿瘤代谢，同时还增强了细胞抵抗凋亡的能力.我们在IDH1突变的细胞和肿瘤样品中都检测到了琥珀酰化水平升高，并且发现这是因为R-2HG竞争性的抑制三羧酸循环中的SDH(Succinate Dehydrogenase).我们观察到高琥珀酰化在线粒体十分集中，并证实IDH1突变和SDH突变都能引起细胞代谢向肿瘤代谢转变，并使线粒体膜电位去极化，而用去琥珀酰化酶SIRT5和能够降低细胞琥珀酰化的甘氨酸处理细胞，都能够逆转线粒体的功能失调.高琥珀酰化还会引起BCL-2(B-cell lymphoma 2)在线粒体膜上聚集，这使得高琥珀酰化让细胞具备了抵抗凋亡的能力，而SIRT5和甘氨酸也能够减少BCL-2的聚集.SIRT5和甘氨酸还可以减缓HT1080(IDH1-R132C突变)细胞的增殖.这些都说明2HG抑制SDH引起的高琥珀酰化是IDH突变致癌的机制之一，这为治疗IDH突变的肿瘤提供了治疗的靶点.