哺乳细胞持续暴露在多种能够诱导DNA损伤产生的因素下,单个细胞每天有多达10万个DNA损伤位点的产生,其中DNA双链断裂是各种DNA损伤中最为严重的类型之一。如果DNA损伤未被修复或者错误修复,就会导致基因组的不稳定性,甚至肿瘤的发生。为了维持基因组的稳定性,细胞利用DNA损伤应答(DDR)这个复杂的信号通路来感应并及时修复损伤的DNA。另一方面,肿瘤细胞通过增强DNA损伤修复的能力逃逸死亡,导致对于放化疗治疗的耐受。因此,DDR在肿瘤的预防和治疗中发挥着双刃剑的作用。鉴定并阻断肿瘤细胞DDR通路中的关键调控因子是提高肿瘤放化疗治疗效果的一个重要策略。泛素化和类泛素化等蛋白质翻译后修饰在DDR调控中发挥重要的调控作用。我们鉴定了在DNA双链断裂修复等DDR通路中发挥作用的调控因子,发现它们分别通过精细调控组蛋白的泛素化和损伤修复蛋白的类泛素化水平来进一步影响下游损伤修复蛋白的招募,从而调控肿瘤细胞中DNA动态修复效率和基因组的稳定性。对临床肿瘤样本的分析发现,所鉴定的DDR调控因子在乳腺癌、白血病等肿瘤中异常表达,与肿瘤病人的耐药和预后具有密切关联。这些研究结果有助于深入了解DDR的精细分子调控机制,也为临床肿瘤的治疗提供了潜在的靶点。