目的 寻找促进骨形成治疗骨质疏松的新策略。方法 鉴定调控骨形成及成骨细胞活性的基因,通过RNAi技术干扰相关基因表达,达到促进骨形成、增强骨量的目的。同时,研发一套特异性靶向成骨细胞的siRNA递送系统,实现组织特异性递送,减少对其他组织器官的负效应。结果 鉴定到CKIP-1(casein kinase 2 interacting protein-1)蛋白具有骨形成抑制功能,CKIP-1基因敲除小鼠具有年龄依赖的骨密度和骨量显著增加、成骨细胞活性上升等表型,其机制是CKIP-1结合并增强泛素连接酶Smurf1的活性,促进Smad1/5蛋白降解,抑制BMP通路的信号转导,从而负调控成骨细胞分化及激活。进而设计并筛选出靶向CKIP-1并可在小鼠、大鼠、恒河猴、人等多物种成骨细胞中高效敲低CKIP-1表达的siRNA,可促进成骨表型基因表达和成骨细胞的矿化结节。建立了基于DSS6-1iposome的骨组织特异性siRNA递送系统,与化学修饰后的CKIP-1 siRNA融合,可实现成骨细胞的靶向性运送,在大鼠体内高效抑制CKIP-1表达、促进成骨标志基因表达、显著增加骨密度、改善骨微结构。对于正常大鼠及卵巢切除诱导的骨质疏松大鼠,均显示类似的显著效应。结论 发现了CKIP-1负调控骨形成的重要生理功能,提出通过RNAi技术敲低CKIP-1基因表达、促进骨形成可能成为骨质疏松治疗的一种新策略。