表皮生长因子受体(EGFR)激酶结构域突变是导致非小细胞肺癌的重要病因。此类肺癌大多数对于抗-EGFR的小分子抑制剂敏感,但由于耐药性的出现疗效持续时间不长。在约50%的复发病例中,肿瘤耐药是由于EGFR激酶发生T790M突变所致。我们的前期研究证明T790M耐药的主要机理是使激酶对与药物分子相竞争的ATP底物的结合能力大大增强,因此新型药物必须克服EGFR T790M突变体对ATP的强亲和力[1]。不可逆抑制可克服强ATP亲和力,但老一代此类制剂在临床应用中副作用太大而不能使用,这是因为它们抑制野生型EGFR的能力比抑制耐药性突变体的能力更强。我们将基于三维结构的合理药物设计与基于表型的筛选方法相结合,发现了一个新型不可逆抑制剂。它在体外实验中对耐药性突变的抑制能力比老一代药物强30-100倍,而对野生型EGFR的抑制则比老一代药物弱100倍,显示了优良的选择性。在动物模型中,这一抑制剂也强烈抑制耐药性肿瘤而对正常组织没有明显毒性。此工作已经于2009年发表在Nature上[2]。