【摘 要】
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[目的]通过食蟹猴口服HP活菌载体苗8周毒性试验,了解受试物的毒性作用及其靶器官,确定无毒反应剂量.[方法]试验设5×109cfu/只和3×1010cfu/只2个给药组、1个赋形剂对照组,每组动物雌雄各4只.每两周给药一次,共给药4次,并设2个月恢复期.每天观察记录动物外观体征、行为活动,每周称重,每天检测摄食量,给药中期、给药结束和恢复期结束进行血液学、血液生化、尿液和病理组织学检查.[结果]给
【机 构】
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军事医学科学院毒物药物研究所北京药物安全评价研究中心 北京市海淀区太平路27号,北京100850
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[目的]通过食蟹猴口服HP活菌载体苗8周毒性试验,了解受试物的毒性作用及其靶器官,确定无毒反应剂量.[方法]试验设5×109cfu/只和3×1010cfu/只2个给药组、1个赋形剂对照组,每组动物雌雄各4只.每两周给药一次,共给药4次,并设2个月恢复期.每天观察记录动物外观体征、行为活动,每周称重,每天检测摄食量,给药中期、给药结束和恢复期结束进行血液学、血液生化、尿液和病理组织学检查.[结果]给药期间和恢复期,各组临床症状、体重、体重变化、摄食量、体温和动物心电图未见有毒理学意义的变化.与对照组比较,给药中期高剂量组动物WBC显著增加,其中NE％显著增加、LY％显著降低,在给药结束时和恢复期结束时上述指标未见异常,说明WBC为一过性升高,无明显毒理学意义.与对照组比较,仅给药中期低剂量组CK显著降低,高剂量组CK有升高趋势,仅有一只动物(M17)升高至给药前的6倍,给药结束及恢复期结束时均恢复正常,其他动物CK指标未见异常改变,且没有明显的剂量——效应和剂量——时效关系,组织病理学检查也未见相关的骨骼肌或心肌损伤,说明此偶发改变与供试品无关.其余生化指标未见显著变化.血清免疫学指标、T淋巴细胞(CD4+和CD8+)分析均未见与药物有关的显著变化.食蟹猴经口服HP活菌载体苗后,产生了良好的血清特异性抗体免疫应答反应.低剂量组和高剂量组食蟹猴经一、二、三、四次免疫后,产生的抗幽门螺杆菌UreB-HspA特异性IgG抗体的阳性率分别为12.5％和12.5％,50％和25％,62.5％和62.5％,62.5％和62.5％；产生的抗福氏志贺氏菌特异性IgG抗体的阳性率分别为25％和12.5％,37.5％和37.5％,62.5％和62.5％,62.5％和62.5％.上述结果说明,食蟹猴采用低剂量组剂量,即5×109cfu/只的剂量,经过三次口服免疫即可达到免疫反应效果,免疫反应的阳性率为62.5％.食蟹猴经口服免疫HP活菌载体苗后,产生的血清特异性抗体水平直到观察期结束(第四次免疫后十周)均没有发生明显的下降.对所有进入恢复期观察(低和高剂量组各4只),且抗体应答反应阳性的食蟹猴(低剂量组3只,高剂量组2只,共5只)进行了血清特异性抗体持续时间检测.结果食蟹猴在四免后十周,血清中抗HP菌UreB-HspA特异性IgG抗体水平与四免后两周相比没有发生明显下降,血清中抗福氏志贺氏菌全菌蛋白特异性IgG抗体水平与四免后两周相比也没有发生明显下降.食蟹猴经四次免疫后两周,解剖取肠液进行了特异性sIgA抗体检测.结果低剂量组和高剂量组均各有3只食蟹猴抗HP菌UreB-HspA特异性sIgA抗体和抗福氏志贺氏菌特异性sIgA抗体阳性,阳性率均为75％.病理检查未发现与供试品相关的病理学改变.[结论]在本试验条件下,食蟹猴经口5×109 cfu/只和3×1010 cfu/只HP活菌载体苗(分别为临床拟用剂量的5倍和30倍)8周,产生了良好的血清特异性抗体免疫应答反应和特异性粘膜免疫应答反应,实验期内未见与供试品相关的毒性改变.
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