随着细菌耐药问题的日益严重,新上市抗生素数量的减少,多药耐药细菌感染成为了世界不容忽视的重大难题[1,2]。抗菌肽及其模拟物通过其带正电荷残基与带负电荷的致病菌细胞膜静电相互作用,诱导细胞膜产生孔洞,导致致病菌内容物流出,最终将细菌杀死,有望成为抗生素的替代品[3]。据本课题组前期研究发现,星形抗菌肽具有比其线性对照物更强大的正电荷密度和表面静电势,有利于显著促进抗菌肽与带负电的细菌脂质双层膜的结合,从而显著提高其膜扰动能力。本文设计了四臂聚（精氨酸-alt-甘氨酸）,计算机模拟和实验研究相结合的方法发现,该聚多肽能与细菌膜中的磷脂头部和不饱和尾部产生多重相互作用（包括静电相互作用,阳离子-π作用和T形π-π相互作用）,促使聚多肽穿过细胞膜上的疏水性高能屏障以深入渗透到脂质双层的内部,从而引起膜透化和细菌细胞质沉淀。研究发现四臂聚（精氨酸-alt-甘氨酸）以破膜机制为主,胞内作用为辅的多重抗菌机制,发挥强大的抗菌作用。体内药效学实验表明,该聚多肽抗菌效果比强力霉素更显著,通过单次注射聚多肽能够有效杀死小鼠皮肤中99.8%P.aeruginosa,表现出强大的抗菌潜力。