【摘 要】
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[目的]研究甲基汞(methylmercury,MeHg)对大鼠大脑皮质神经元的毒性作用,观察盐酸美金刚胺(memantine,MEM)对MeHg所致大鼠大脑皮质神经元毒性的防护作用,并探讨其作用机
【机 构】
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中国医科大学公共卫生学院环境卫生学教研室
【出 处】
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中国毒理学会第七次全国毒理学大会暨第八届湖北科技论坛
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[目的]研究甲基汞(methylmercury,MeHg)对大鼠大脑皮质神经元的毒性作用,观察盐酸美金刚胺(memantine,MEM)对MeHg所致大鼠大脑皮质神经元毒性的防护作用,并探讨其作用机制.[材料和方法]进行大鼠大脑皮质神经元原代培养,应用NSE免疫荧光染色进行鉴定,阳性率达90％以上后进行实验.通过MTT法测定细胞活力及细胞LDH漏出分析,观察MeHg(0、0.1、l、2μmol/L)处理0.5、1、3、6、12h对神经元的毒性作用,以及MEM(2.5、5、10、20 μmol/L)预处理0.5、1、3、6h后的防护作用,并选择适宜且有代表性的MeHg处理及MEM预处理的剂量和时间,进行神经元形态学观察,并测定NMDA受体亚单位(NR1、NR2A和NR2B)的mRNA和蛋白表达水平、细胞内游离Ca2+含量、钙蛋白酶活力、ROS水平、Na+-K+-ATPase及Ca2+-ATPase活力.[结果]随着MeHg处理剂量和时间的增加,神经元细胞活力逐渐下降,LDH漏出逐渐增加,并呈现一定的剂量和时间依赖性的效应关系.本研究确定1μmol/LMeHg处理6h(细胞活力为53.15％)为MeHg的暴露剂量和时间,2.5、5、10 μmol/L MEM预处理3h为MEM的预处理剂量和时间.与对照组相比,1μmol/LMeHg组神经元出现严重的形态学损伤,NR1、NR2A和NR2B mRNA表达水平均显著升高,NR1和NR2A蛋白表达水平显著升高,细胞内游离Ca2+含量显著升高,钙蛋白酶活力显著升高,ROS水平显著升高,Na+-K+-ATPase和Ca2+-ATPase活力显著降低,差异均有统计学意义(p＜0.01).与1μmol/L MeHg组相比,随着MEM预处理剂量的增加,神经元病理损伤及细胞毒性得到不同程度的减轻,并呈现一定的剂量效应关系,在10 μmol/L MEM预处理组差异均有统计学意义(p＜0.05或p＜0.01).[结论]MeHg可对神经元产生细胞毒性作用,导致NMDA受体表达异常,细胞内钙超载,并加剧神经元氧化损伤.MEM预处理通过拮抗NMDA受体过度激活,减少细胞外Ca2+内流,从而减轻细胞内钙超载,间接拮抗MeHg所致神经元氧化损伤.
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