【摘 要】
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采用体外肝S9、肝胞液或肝微粒体孵育体系，研究比较盐酸法舒地尔在大鼠、比格犬和人中生成羟基法舒地尔的酶代谢动力学及种属差异，并对主要代谢产物羟基法舒地尔的催化酶进行鉴定.通过优化体外孵育体系条件，结合HPLC技术进行酶促反应动力学分析并探究钼羟化酶的特异性抑制剂对羟基法舒地尔生成的影响以确定催化此反应的肝药酶种类.盐酸法舒地尔在大鼠和人的肝S9、肝胞液中均生成了活性代谢产物羟基法舒地尔，而在比格犬
【机 构】
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沈阳药科大学药物代谢与动力学重点实验室,沈阳 110016
【出 处】
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第十届全国药物和化学异物代谢学术会议暨第三届国际ISSX/CSSX联合学术会议
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采用体外肝S9、肝胞液或肝微粒体孵育体系，研究比较盐酸法舒地尔在大鼠、比格犬和人中生成羟基法舒地尔的酶代谢动力学及种属差异，并对主要代谢产物羟基法舒地尔的催化酶进行鉴定.通过优化体外孵育体系条件，结合HPLC技术进行酶促反应动力学分析并探究钼羟化酶的特异性抑制剂对羟基法舒地尔生成的影响以确定催化此反应的肝药酶种类.盐酸法舒地尔在大鼠和人的肝S9、肝胞液中均生成了活性代谢产物羟基法舒地尔，而在比格犬肝S9中仅有微量产生，大鼠肝微粒体未检测到其生成，并且此反应无需NADPH启动因子.醛氧化酶的特异性抑制剂甲萘醌及雷洛昔芬对大鼠及人肝胞液中羟基法舒地尔的生成过程均有明显的抑制作用，而黄嘌呤氧化酶的特异性抑制剂别嘌酵则对其无抑制作用.人和大鼠肝胞液中羟基法舒地尔的生成速率均较快，其相应的酶促动力学参数Vmax、Km和Clint分别为(1793±50.41)和(2 710±2 64.0)nmol/ (min·mg)、(5.27±0.62)和(44.11±8.46) μmol/L、(308.83±24.79)和(61.43±8.93)mL/ (min·mg).实验结果表明，盐酸法舒地尔在大鼠和人的体外主要代谢产物均为羟基法舒地尔，该代谢途径经由醛氧化酶催化；酶代谢动力学的不同提示醛氧化酶的活性存在一定的种属差异，醛氧化酶在比格犬肝中活性最低.
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