【摘 要】
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目的 肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率均位居全球肿瘤发病率和死亡率的首位.肺癌的发生是遗传与环境共同作用的结果 ,尽管烟草暴露是肺癌发生最重要的危险因素,遗传也在肺癌发生中发挥重要的作用.过去十年,全基因组关联研究(GWAS)已经发现了几十个肺癌易感性相关遗传变异(SNP),但这些SNP 只解释了一小部分的肺癌遗传度,更多具有微小效应的常见变异有待发现.欧洲人群的大规模GWA
【机 构】
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南京医科大学;Jiangsu Collaborative Innovation Center of Cancer Personalized Medicine
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目的 肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率均位居全球肿瘤发病率和死亡率的首位.肺癌的发生是遗传与环境共同作用的结果 ,尽管烟草暴露是肺癌发生最重要的危险因素,遗传也在肺癌发生中发挥重要的作用.过去十年,全基因组关联研究(GWAS)已经发现了几十个肺癌易感性相关遗传变异(SNP),但这些SNP 只解释了一小部分的肺癌遗传度,更多具有微小效应的常见变异有待发现.欧洲人群的大规模GWAS 对常见遗传变异进行了全面分析并发现了新的肺癌遗传易感位点.然而,由于种族差异,欧洲和亚洲血统的人群之间观察到了肺癌易感性的遗传异质性.因此,需要开展针对亚洲人群的全基因组关联研究.方法 本研究采用了两阶段病例对照研究设计.首先,我们基于两个利用OncoArray 平台进行基因分型的亚洲人群肺癌GWAS 数据库(包括2147 名肺癌病例和2475 例对照)全面分析了潜在的肺癌遗传易感位点.而后,我们利用已发表的GWAS 数据在一个独立的中国汉族人群(包含2331 例肺癌病例和3077 例对照)中对潜在位点进行了进一步的验证.对于研究发现的易感位点,我们基于GTEx、TCGA 和Encode 等多个生物信息学数据库,进行了全面的功能注释.最后,对潜在致病位点相关基因进行了MTT、平板克隆等功能实验验证,探究其可能的生物学机制.结果 经过两阶段分析,我们新发现了一个关联一致的肺癌风险相关SNP,位于染色体3p14.3 区域(rs7638200,OR = 1.37(1.25-1.51),P = 3.92*10-11).对该区域进行条件分析(conditional analysis),未发现更多具有独立效应的位点.功能注释显示rs7638200 可能通过调节CCDC66 在肺组织中的表达影响肺癌易感性.敲除CCDC66 可以促进A549 和NCI-H1299 的细胞活力,并促进A549 和NCI-H1299 的克隆性和迁移.这一过程可能通过影响细胞周期蛋白E2F1 实现.将P ＜ 5.00*10-4 的阳性SNP 映射到宿主基因进行通路富集分析,宿主基因可能参与免疫应答通路以及一些与自身免疫疾病相关的通路.结论 本研究在亚洲人群中探索了与肺癌发病风险相关的遗传位点,新发现了一个位于染色体3p14.3 区域的肺癌风险相关SNP,通过影响CCDC66 的表达影响肺癌易感性.
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