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目的：对中国散发的KS/IHH患者开展19个已知KS/IHH基因的突变分析，拟初步探索多个致病基因间如何相互作用及其与表型的关联情况。
检测方法:由北医三院生殖中心门诊按照FSH、LH、E2、PRL和T激素水平、垂体MRI诊断和嗅觉问卷等标准程序，确诊24例散发KS/IHH，并经患者知情同意后收集外周血提取患者基因组DNA，并对所有患者DNA进行针对19个己知KS/IHH基因的基于外显子捕获芯片技术的二代测序，对发现的可疑突变采用一代测序验证。
结果与分析:在24例患者中13例患者检测到己知突变，突变检出率为54.17％，其中6名患者中检测到新突变，且突变集中在CHD7,LHB和PROKR2 3个基因。其中CHD7/LHB/PROKR2三基因突变占4.2%(1/24)。CHD7/LHB双基因突变高达16.67%(3/24)，且均为杂合突变。有趣的是这4名患者皆为女性，都呈现激素FSH高于LH。而且其中两例双基因或三基因突变中还含有其中之一基因复合突变。其中一例三基因杂合突变中有PROKR2复合突变p.Trp178Ser和p.Va1331 Met，其CHD7突变为p.Ser143Ph e，LHB突变为p.GIy122Ser。p.Va1331Met是常见突变，位于非保守的第七跨膜区，该突变可能降低复发性流产风险，在早期妊娠中起保护作用。p.Trp1785er也是常见突变，位于PROKR2受体第四跨膜区，该突变影响细胞结合到前体运动蛋白上，导致该信号通路减弱。CHD7基因的p.Ser143Phe和LHB基因的pGIy122Ser突变均为己知SNP，且均推测为有害突变，该患者临床检测为嗅觉减退，原发闭经，但垂体M RI正常。另一例患者有CHD7复合突变p.Thr942A1a和p.GIy522Va1及LH日突变p.lie35下hr,p.Thr942A1a突变位于CHD7蛋白的第二Chrom。功能域，曾报道见于CHARG患者，但临床意义未知p.GIy522Va1是己知SNP,位于CHD7保守的脯氨酸富集区，曾见于非综合征唇胯裂患者及对照，提示为良性.P IIe35Thr也是己知SNP,其纯合子突变见于免疫紊乱LH患者，而杂合突变在前列腺癌中是良性。LHB致病突变极罕见，可导致性腺发育不全或男性假两性畸形，遗传模式不清，女性携带者可能不育和月经不规律。该患者临床检测为原发闭经伴随嗅觉丧失，M RI检测结果显示垂体略小，上缘有点膨胀，没有清晰的双侧嗅束，未见嗅球，大部分双侧嗅沟缺失。其余患者MRI检测正常。
结论:针对19个已知KS/IHH致病基因的基于外显子捕获芯片技术的二代测序在中国散发KS/IHH患者中突变检出率高达54.170/，可能是高效简捷的KS/IHH 临床基因诊断程序，但尚需在大样本中进一步证实。中国散发KS/IHH患者中新的CHD7/LHB双基因杂合突变率高达16.67%。此外还发现一例新的CHD7/LHB/PROKR2三基因杂合突变。这些数据提示广泛表达于胚胎或成体的组织发育阶段特异性转录因子CHD7可能经由结合到某类核基因的低甲基化H3K4区调控GnRH基因表达，进而影响LHB. PROKR2或GNRHR等其他嗅球与生殖发育相关基因的表达。这可能也是复合CHD7基因突变的患者临床症状涉及嗅球，嗅束，嗅沟及垂体多个部位结构异常的原因，而有PROKR2基因复合突变的患者仅表现原发闭经和嗅觉减弱的原因。值得注意的是检测发现CHD7/LHB/PROKR2三基因杂合突变患者的FSH水平是LH水平的三倍，提示这三个基因协同表达可能在女性生殖发育过程中起重要作用。但上述推测还需在大样本中进一步证实。至于CHD7基因与基因PROKR2，LHB等在组织发育何时何阶段如何相互作用，是否直接调控GnRH表达等等将是今后的研究方向。