【摘 要】
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Polo-like kinase 1(PLK1)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在有丝分裂中发挥重要作用。PLK1由相互抑制的结构域Kinase domain(KD)和Polo-box domain(PBD)组成。KD是催化结构域,
【机 构】
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北京大学化学与分子工程学院; 北京大学前沿交叉学科研究院;
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Polo-like kinase 1(PLK1)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在有丝分裂中发挥重要作用。PLK1由相互抑制的结构域Kinase domain(KD)和Polo-box domain(PBD)组成。KD是催化结构域,其抑制剂具有抗肿瘤等功能【1】。已报道的PLK1 KD抑制剂主要作用于ATP结合位点,这些ATP竞争型抑制剂活性高但选择性低、毒副作用大,寻找PLK1的非ATP竞争型抑制剂有望克服上述缺点。我们开展PLK1 KD的非ATP竞争型抑制剂探索,应用本实验室研发的Cavity程序【2】对于PLK1 KD的表面进行分析,预测出两个可药性结合位点:除了ATP结合位点外,还有一个新的位点。我们对新位点进行分子对接虚拟筛选,购买打分排在前列的近两百个有机小分子,通过全长PLK1酶活测定,发现四个具有抑制活性的化合物。对活性最好的小分子进一步研究发现:1)其对于KD的酶活抑制与ATP不存在竞争关系;2)其对于KD的结合与ATP或底物不存在竞争关系【3】。这表明新位点是KD的别构位点,有活性的小分子是PLK1 KD的別构调控抑制剂。这些工作为获得新理念的PLK1抑制剂奠定了基础。
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