【摘 要】
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[目的]R-LSPZ为LSPZ的单一异构体,拟开发为在药效和安全性上更具优势的质子泵抑制剂.通过Beagle犬连续28天静脉给予R-LSPZ注射液伴随毒代动力学试验研究,了解受试物不同剂量水平下在全身暴露、各毒性剂量和时间的关系,考察毒性剂量下的蓄积情况和对映异构体在动物体内的转化情况,为进一步阐明其毒性结果提供参考.[方法]Beagle犬连续28天静脉给予R-LSPZ注射液,低、中、高剂量分别为
【机 构】
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广东省科学院广东省生物资源应用研究所药物非临床评价研究中心,广东广州,510990;广东莱恩医药研究院有限公司,广东广州,510990
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[目的]R-LSPZ为LSPZ的单一异构体,拟开发为在药效和安全性上更具优势的质子泵抑制剂.通过Beagle犬连续28天静脉给予R-LSPZ注射液伴随毒代动力学试验研究,了解受试物不同剂量水平下在全身暴露、各毒性剂量和时间的关系,考察毒性剂量下的蓄积情况和对映异构体在动物体内的转化情况,为进一步阐明其毒性结果提供参考.[方法]Beagle犬连续28天静脉给予R-LSPZ注射液,低、中、高剂量分别为5mg/kg、15mg/kg和30mg/kg.建立UPLC-MS/MS测定血浆中R-LSPZ和S-LSPZ的检测方法,并对方法进行方法学验证.采用验证合格的方法检测首次给药、给药14天和28天后Beagle犬血浆中的药物浓度,分析并比对各剂量组之间R-LSPZ和S-LSPZ的暴露水平(AUC(0-T)和Cmax)和达峰时间(Tmax)等毒代动力学参数；并且在停药27天对存活动物进行单次采血测定药物浓度,评价药物在体内的蓄积情况.此外,本研究还建立超高效合相色谱质谱联用仪(UPCC-MS/MS)快速测定手性药物的方法,并与UPLC-MS/MS方法进行比较.[结果]方法学验证结果表明UPLC-MS/MS检测Beagle犬血浆中R-LSPZ和S-LSPZ以及内标物的分离度良好,在2-1000ng/mL范围内呈良好的线性关系,精密度和准确度等均符合体内生物样品分析的要求.Beagle犬给予手性药物R-LSPZ注射液的低、中、高剂量组首次给药、给药14天和给药28天的R-LSPZ的检测结果显示,AUC(0-T)和Cmax与给药剂量均呈良好的线性关系(相关系数R2≥0.97),Tmax均在0.667h(拔针点)附近.大部分动物的t1/2z在0.15-1.0h之间,半衰期较短；MRT0-t在0.7～1.1h之间.比较三次采样得到的毒代动力学参数可见：各剂量组随着用药时间的延长Cmax和Tmax均无显著性差异(P＞0.05)；给药14天中剂量组和给药28天高剂量组的AUC(0-T)较首次给药的小(P＜0.05).首次给药、给药14天和给药28天S-LSPZ的检测结果显示大部分动物测得的S-LSPZ浓度低于定量下限(2ng/mL).停药27天对存活动物进行单次采血测定药物浓度结果显示R-LSPZ和S-LSPZ的浓度均低于定量下限(2ng/mL).与UPLC-MS/MS方法比较,UPCC-MS/MS方法具有大大缩短手性药物生物生物样品分析方法开发时间,分离时间更短,降低检测成本等优点.[结论]本试验建立了精密度、专属性和准确度高的UPLC-MS/MS检测分析手性药物的方法.在给药剂量5～30kg/mL范围内,各给药时段AUC(0-T)和Cmax与给药剂量均呈良好的线性关系,静脉给予手性药物R-LSPZ注射液,中、高剂量组的全身暴露量随着给药时间的延长有降低趋势,可能是多次给予受试药后肝药酶的活性受到影响,进而影响了药物的药代动力学特征.受试药静脉给药有效成分在体内不发生构型变化且停药后在Beagle犬体内无蓄积作用.另外,期待超高效合相色谱质谱联用仪能在手性药物生物样品分析中得到更广泛的应用.
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