【摘 要】
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目的：对乙酰氨基酚(APAP)是一种广泛使用的解热镇痛药,但是其过量服用可引起严重的肝脏损伤,表现为肝细胞坏死.APAP引起肝损伤的重要靶标是线粒体,APAP的肝细胞毒性机制可能是通过干扰PGC-1α信号通路介导的线粒体生物合成从而破坏线粒体的结构和功能,进而破坏肝细胞的功能.方法：将HepG2细胞暴露于0、0.5、1、2、4、8 mM APAP 24 h后,分别检测细胞存活率(MTT法)和LDH
【机 构】
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军事医学科学院疾病预防控制所毒理学评价中心,北京 100071
【出 处】
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北京环境诱变剂学会2014年第十三届学术交流大会
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目的：对乙酰氨基酚(APAP)是一种广泛使用的解热镇痛药,但是其过量服用可引起严重的肝脏损伤,表现为肝细胞坏死.APAP引起肝损伤的重要靶标是线粒体,APAP的肝细胞毒性机制可能是通过干扰PGC-1α信号通路介导的线粒体生物合成从而破坏线粒体的结构和功能,进而破坏肝细胞的功能.方法：将HepG2细胞暴露于0、0.5、1、2、4、8 mM APAP 24 h后,分别检测细胞存活率(MTT法)和LDH的漏出；将HepG2细胞分别暴露于不同浓度APAP(0、0.5、1、2、4、8 mM)12 h和4 mM APAP不同时间(0、6、9、12、36、48 h)后检测GSH的水平；将HepG2细胞暴露于不同剂量APAP(0、0.5、1、2、4、8 mM) 24 h后,检测PGC-Ia及下游分子NRF-1、TFAM的mRNA水平(RT-PCR)、蛋白水平表达水平( Western-blot),另外在DNA水平检测线粒体拷贝数,以观察APAP对线粒体生物合成的影响；通过荧光探针MitoSOX和TMRM分别检测线粒体中ROS的生成和线粒体膜电位(MMP),试剂盒检测ATP合成水平,从而观察APAP对线粒体功能的影响；结果：LDH漏出呈剂量依赖性递增；GSH水平随剂量和时间的增加呈先递增后递减的趋势,分别在暴露于APAP 12h后在2mM为最高值,暴露于4mM APAP在9h时达最高值；PGC-1α、NRF-1、TFAM的mRNA和蛋白表达水平随APAP剂量的增加先升高后降低,其中在mRNA水平,NRF-1升高的差异最为显著,其次是TFAM,而在蛋白水平,TFAM升高的差异最为显著,其次是PGC-1α；线粒体的拷贝数随剂量增加先升高后降低,在0.5、ImM时差异显著,但是仅在暴露于8mM时线粒体拷贝数低于对照组；ROS的生成呈APAP剂量依赖性升高；MMP在0.5、1 mM时高于对照且差异显著,然后随剂量降低；ATP合成呈APAP剂量依赖性降低.结论：APAP引起了线粒体功能发生改变,同时引起PGC-Ia信号通路基因和蛋白表达的改变,以及线粒体拷贝数改变,推测PGC-1α信号通路介导的线粒体生物合成可能在APAP所致的线粒体毒性中发挥了重要作用,具体机制有待进一步研究.
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