【摘 要】
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目的 血管平滑肌细胞(VSMC)是中晚期动脉粥样硬化病变中泡沫细胞的主要来源,我们前期研究发现动脉粥样硬化病变中VSMC的TLR4表达增多,并可促进VSMC的增殖迁移和炎性因子的分泌.但TLR4是否同样具有促进VSMC源性泡沫细胞形成的作用,目前尚不清楚.我们假设TLR4同样能够通过抑制VSMC的RCT过程进而导致泡沫细胞的形成,并通过5个实验来验证以上假说.方法 雄性C57BL/6J背景6-8周
【机 构】
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第三军医大学大坪医院神经内科 400042
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目的 血管平滑肌细胞(VSMC)是中晚期动脉粥样硬化病变中泡沫细胞的主要来源,我们前期研究发现动脉粥样硬化病变中VSMC的TLR4表达增多,并可促进VSMC的增殖迁移和炎性因子的分泌.但TLR4是否同样具有促进VSMC源性泡沫细胞形成的作用,目前尚不清楚.我们假设TLR4同样能够通过抑制VSMC的RCT过程进而导致泡沫细胞的形成,并通过5个实验来验证以上假说.方法 雄性C57BL/6J背景6-8周龄野生型小鼠与TLR4基因敲除小鼠,分别于以上两种小鼠主动脉取原代VSMC培养.分别应用氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)和TLR4配体脂多糖(LPS)刺激培养的VSMCs,RT-PCR方法检测I-1β、IL-6和TN F-α的mRNA表达情况;油红O染色观察细胞内脂质聚集,并定量检测细胞内总胆固醇含量;Western Blot检测TLR4及三磷酸腺苷结合盒转运体A1 (ABCA1)蛋白表达水平;应用3H标记的胆固醇检测VSMCs的胆固醇逆转运(RCT).结果 LPS可呈剂量依赖性的上调NC-小鼠VSMC中TLR4的蛋白表达,以及IL-1β、IL-6和TNF-α等炎症因子的mRNA表达;LPS激活TLR4后可显著增加NC-小鼠VSMC中脂质聚集,与ox-LDL刺激VSMC得到类似结果.而对于TLR4 KO-小鼠VSMC,LPS未能诱导VSMC中脂质聚集.甚至ox-LDL刺激也仅能诱导细胞内少量脂质聚集,但明显低于ox-LDL诱导NC-小鼠VSMC脂质聚集,差异有统计学意义(P＜0.05).细胞内脂质检测情况也说明,LPS与ox-LDL可显著增加NC小鼠VSMC中脂质聚集.而对于TLR4 KO-小鼠VSMC,LPS未能引起细胞内脂质聚集,ox-LDL仅能引起细胞内少量脂质聚集;LPS激活TLR4后可显著抑制NC-小鼠VSMC的ABCA1表达(P＜0.05).而对于TLR4 KO-小鼠VSMC,LPS仅能少量下调ABCA1表达(P＞0.05).胆固醇外流实验显示LPS激活TLR4后可显著抑制NC-小鼠VSMC胆固醇外流(P＜0.05).而对于TLR4KO小鼠VSMC,LPS刺激并未明显抑制细胞的胆固醇外流(P＞0.05).结论 TLR4介导的炎性反应可能通过抑制VSMCs中ABCA1的表达,干扰RCT过程而促进VSMCs中的脂质聚集,并促进细胞的泡沫样变过程.
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