研究背景:信号转导与转录活化因子3(STAT3)属于细胞内信号传递和基因表达调控因子家族,其持续活化与肿瘤发生发展密切相关,是肿瘤治疗的重要靶点。研究发现有效的STAT3抑制剂、阻断剂是肿瘤靶向治疗的有效途径。结果:首先,我们证明持续活化的STAT3与肝癌细胞的增殖、凋亡以及肿瘤细胞诱导的免疫耐受有关。然后我们利用STAT3 Decoy ODN对肝癌治疗,发现STAT3 Decoy ODN不仅可以显著性抑制肝癌细胞的增殖、提高其凋亡水平,而且可以有效逆转肝癌对天然免疫细胞-NK细胞的免疫抑制作用。进一步机制研究证明,阻断STAT3一方面可以直接通过诱导凋亡相关基因的表达促进肝癌细胞的凋亡;同时,肿瘤细胞所表达的细胞因子谱和NK细胞受体识别配体也发生变化,从而提高肿瘤细胞对NK细胞杀伤的敏感性。更为重要的是,阻断肝癌细胞中活化的STAT3,可以逆转肿瘤细胞对NK细胞功能的抑制作用,提高NK细胞的活化水平和杀伤肿瘤细胞的功能。另外,我们还发现,STAT3可通过调控miR-146a和miR-155表达,改变肿瘤细胞中炎症相关因子表达,调节肿瘤细胞的生物学特征。为了STAT3-decoy ODN适用于体内应用,我们设计、制备了可有效负载STAT3 decoy ODN的靶向纳米粒载体,并且在体内外实验证明,该纳米粒可以有效将STAT3-decoy ODN靶向递送于肿瘤组织,并发挥显著的抗肿瘤效应。上述系列研究为研究开发有效治疗肝癌的药物提供了理论实验依据。