研究背景:内毒素与心血管炎症疾病的发生密切相关。粒细胞、大单核细胞、血小板和血管内皮细胞均表达LPS受体TLR4。血清淀粉样蛋白A (SAA)是一种急性时相反应蛋白,在炎症、创伤、晚期恶性肿瘤等情况下大量产生,其血清浓度可上升一千多倍。既往对于SAA功能的认识仅限于炎症标识物及心血管炎症疾病的预后。研究目的:本课题旨在探讨SAA表达的上调是否积极干预炎症疾病,包括推动炎症疾病的发展,抑或保护机体免受炎症疾病带来的损伤。研究方法:构建在巨噬细胞中表达并受炎症因子诱导的人SAA1转基因小鼠。采用盲肠结扎穿刺术(CLP)诱导脓毒症和急性肺损伤。对照腹腔注射脂多糖(LPS)及气管滴注TNFα诱导产生的急性肺损伤,评估转基因SAA1对肺部炎症的促进或保护作用。通过LPS结合实验和检测血液中内毒素浓度,评估转基因SAA1对内毒素清除的作用。研究结果:转基因SAA1在肺组织中的表达受CLP或腹腔注射LPS诱导而进一步增高。CLP术后24小时,野生型小鼠肺组织中有大量嗜中性粒细胞浸润,IL-6及TNFα表达增高,而转基因小鼠肺组织中嗜中性粒细胞浸润、IL-6及TNFα表达水平明显低于野生型小鼠,但IL-10表达有所增高。CLP术一周后,90%的野生型小鼠死亡而超过半数的转基因小鼠仍然存活。这些差异同样出现在经腹腔注射LPS引起急性肺损伤的小鼠中。进一步实验表明,SAA1与LPS直接结合,形成复合体,促进LPS被巨噬细胞清除,降低肺组织和血清中内毒素LPS的浓度。基于SAA1一段序列合成的短肽,能有效阻断SAA1与LPS的结合。该短肽注入接受CLP的小鼠体内后导致血清中内毒素含量明显升高,表明SAA1是机体清除内毒素的机制之一。研究结论:SAA1通过与LPS结合,促进其清除,降低血液中内毒素的浓度,是机体抵御细菌入侵及保护组织包括心血管免受损伤的重要机制。