【摘 要】
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过去的二十年间,新药研发致力于发现"魔术子弹"式对单一靶点具有高亲和性和高选择性的药物。然而,这种一个靶点治疗一种疾病的理论模式并不适用于所有疾病,单靶点药物对于复
【机 构】
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第二军医大学药学院药物化学教研室;
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过去的二十年间,新药研发致力于发现"魔术子弹"式对单一靶点具有高亲和性和高选择性的药物。然而,这种一个靶点治疗一种疾病的理论模式并不适用于所有疾病,单靶点药物对于复杂性疾病(例如癌症)也往往达不到预期治疗效果。近期研究显示,大部分单靶点药物的应用受限于药物毒副作用和肿瘤耐药性。为了克服这些缺陷,设计一个能同时且特异的作用于多个靶点的药物成为药物研究新的方向。由于肿瘤是多条信号转导通路、多个靶点调节失衡的产物,这为多靶点药物研究提供不可多得的机会。我们在前期工作中从天然多靶点化合物吴茱萸碱入手,发现高效的Top1/Top2双重抑制剂和Top1/Top2/HDAC三靶点抑制剂。基于p53-MDM2蛋白-蛋白相互作用,我们设计得到p53-MDM2/MDMX双靶点抑制剂和p53-MDM2/NF-κB双通路抑制剂,两者显示出优秀的体内外抗肿瘤活性。
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