论文部分内容阅读
目的探讨细胞毒类抗肿瘤药AHZ在不同种属的实验动物导致的毒性病理变化规律,为深入探讨细胞毒类抗肿瘤药毒性作用机制提供线索。方法分别对该种细胞毒类抗肿瘤药进行SD大鼠和恒河猴长期毒性试验,SD大鼠试验剂量组为5组——生理盐水对照组、1、2.5、5和7.5 mg·kg-1组,每3天尾静脉注射给药1次,连续8次;恒河猴试验剂量组为4组——生理盐水对照组、4.5、13.5和45.0 mg·kg-1,每周后肢静脉注射给药1次,给药3周后停药一周为一个给药周期,共进行3周期(每28 d为一个给药周期,每周期第1,8和15日给药1次。与人临床给药频率及周期一致)。结果两个试验均有部分受试动物在给药期濒死或死亡,SD大鼠长期毒性试验的死亡率较恒河猴长期毒性试验高。大体病理学检查:死亡SD大鼠可见眼耳鼻口腔周围发红、有红色分泌物渗出,剖检均见胸腺体积变小,部分大鼠肺脏见红色斑点、肝脏见针尖样白点;死亡恒河猴肌肉松弛,剖检胸腺体积均变小、心脏质硬、心室壁增厚、心室腔狭窄,部分猴双肺及气管内充满白色泡沫。组织病理学主要发现如下:①胸腺:受试动物SD大鼠和恒河猴均出现胸腺严重萎缩,皮质变薄,淋巴细胞明显稀疏减少;SD大鼠程度更重;②心脏:SD大鼠出现心肌变性、坏死甚至溶解,成纤维细胞增生或纤维化,恒河猴出现心肌细胞变性、间质淤血、水肿、个别轻微纤维组织增生;③骨髓组织:SD大鼠出现胸骨骨髓三系细胞(红系、粒系、巨核系)重度增生抑制、部分骨髓腔骨化、纤维化或纤维母细胞增生;恒河猴出现胸骨骨髓造血细胞的中度增生抑制,部分骨髓腔呈现脂肪细胞增多;④脾和肠系膜淋巴结:SD大鼠脾脏白髓萎缩、淋巴细胞减少,红髓内组织细胞增多,肠系膜淋巴结皮质萎缩、淋巴细胞减少,淋巴窦内组织细胞增多;恒河猴肠系膜淋巴结B区淋巴细胞减少,未形成明显的生发中心,脾脏未见明显异常病理改变;⑤肝:部分SD大鼠出现肝细胞肿大、微空泡变性、核分裂像增多和片状坏死等改变,恒河猴肝脏未见明显异常病理改变;⑥生殖系统:雄性生殖系统:SD大鼠和恒河猴均出现睾丸萎缩、生精上皮细胞坏死、消失,附睾及睾丸曲细精管内无精子、部分附睾管内有大量脱落细胞碎屑,前列腺萎缩;雌性生殖系统:SD大鼠卵巢内黄体细胞或卵泡细胞轻度变性、凋亡,恒河猴卵巢未见明显异常病理改变;⑦肾上腺:SD大鼠肾上腺皮质细胞肿大、变性,恒河猴肾上腺未见明显异常病理改变;⑧胰腺:恒河猴胰腺腺泡细胞空泡变性、腺泡结构紊乱、分泌颗粒减少,胰岛与外分泌部胰腺分界不清;SD大鼠胰腺未见明显异常病理改变;⑨胃肠道:部分SD大鼠十二指肠、回肠、结肠粘膜上皮细胞凋亡,部分大鼠回肠集合淋巴小结内淋巴细胞也可见凋亡,恒河猴胃肠道未见明显异常病理改变。同时给药组SD大鼠肝出现大量髓外造血灶和脾内巨核细胞增多,系动物髓外造血旺盛的表现,主要继发于动物骨髓造血细胞增生抑制;但恒河猴未见明显的髓外造血现象。结论恒河猴比SD大鼠的病变程度略轻,耐受性更强,可能更接近于人的反应水平,试验设计的剂量对临床应用参考价值更大。