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目的：JWA 是一种多功能的微管相关蛋白,能通过MAPK 等信号通路抑制肿瘤的增殖、迁移和凋亡,通过整合素和MMP-2 信号通路调控黑色素瘤的转移.回顾性的胃癌队列研究结果显示,JWA 在胃癌组织中显著低表达,JWA 低表达的胃癌患者肿瘤转移率明显增加而且预后较差.在本研究中,我们探讨JWA 在胃癌转移的关键步骤—血管生成中所起的作用及其分子机制.方法：在新鲜的胃癌及癌旁组织中,用免疫印迹技术检测JWA、MMP-2 和CD31的表达量；在两个独立的胃癌回顾性队列(实验组83 例与验证组1022 例)中,采用免疫组化技术,检测 JWA、MMP-2 和微血管密度(MVD)的表达；运用Fisher 精确检验、log-rank 检验及多因素的COX 回归分析等统计学的方法分析JWA 及MMP-2 表达对胃癌患者预后与MVD 的影响；在胃癌细胞SGC7901 与HGC-27 中上调或者抑制JWA 的表达,胃癌细胞与Matrigel 混合后裸鼠皮下种植血管生成及体外Matrigel 为基质的HUVECs 管状生成实验验证JWA 对胃癌血管生成的影响；使用蛋白质免疫印迹,实时定量PCR 及EMAS 等技术探寻JWA对核转录因子Sp1 及MMP-2 表达的影响.结果：(1)新鲜的胃癌与癌旁组织及回顾性胃癌队列的研究表明,相对于癌旁组织,胃癌组织中JWA 表达下调,而MMP-2 与CD31 表达上调；与此同时,也发现JWA 低表达及MMP-2 高表达的胃癌组织中, MVD 明显增加(P＜0.05).(2) 胃癌队列研究结果显示：JWA 低表达(在实验组中HR = 4.08,P ＜ 0.001； 在验证组中HR = 1.54,P =0.004)与MMP-2 高表达(在实验组中HR = 4.08,P ＜0.001； 在验证组中HR = 1.94,P ＜ 0.001)是影响胃癌预后独立的危险因素；当合并这两个分子标志物后,相对于单独的JWA 低表达或者MMP-2 高表达,同时存在 JWA 低表达和MMP-2 高表达时,是一个更加危险的预后因素(在实验组中HR = 7.35,P ＜ 0.001； 在验证组中HR = 2.31,P =0.004).(3)敲减胃癌细胞内的JWA 表达后,其培养上清液促进体外HUVECs 管状生成及在裸鼠体内的血管生成.而且JWA 能通过蛋白酶体泛素途径负调控核转录因子Sp1 的活性,进而负调控MMP-2 的mRNA 和蛋白表达水平,从而抑制胃癌的血管生成.在胃癌细胞中,若同时敲减JWA 和MMP-2 或者Sp1 都能回复JWA 低表达所致的管状生成增加.结论：JWA 是调节胃癌血管生成的重要分子标志物,其机制是通过蛋白酶体泛素化负性调节核转录因子Sp1 及其下游基因MMP2 表达而实现的.