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1.研究背景与目的
近年来,西方国家不少文献报道食管贲门交界部腺癌(Esophagogastricjunction adenocarcinoma,AEG),包括贲门腺癌(Gastric cardia adenocarcinoma,GCA)的发病率在过去的几十年中呈明显上升趋势。虽然在我国贲门癌相关的流行病学统计资料没有食管癌(esophageal cancer,EC)研究的范围广泛,数量之多,但已有报道证实贲门癌发病呈上升趋势,尤其是在城市地区。贲门癌患者术后整体五年生存率极差,仅为25％-30%。有趣的是,早期贲门癌患者的五年生存率可高达95%。淋巴结转移被认为是贲门癌患者预后差的最主要因素之一。已有文献报道淋巴结切除总数和阳性转移个数是食管癌预后的独立指标。然而,最佳淋巴结切除范围和预后的关系在贲门癌中报道甚少。临床随访已明确显示同为淋巴结转移阳性的贲门癌患者,生存期也不尽不同。很显然,可能存在其它的分子机制。我们研究团队利用全基因组关联分析(gnome wideassociation study,GWAS)技术发现18个与食管癌和贲门癌高风险均相关的单核甘酸多态性(Single nucleotide polymorphism,SNP)位点,包含位于同源盒基因(Iroquois Homcobox1,IRX1)的rs11134032位点。IRX1基因是一种抑癌基因,已被证实和细胞分化及侵袭有关。因此,本文旨在探讨淋巴结最佳切除数目和范围,贲门癌患者生存期和IRX1基因多态变异关系。
2.材料与方法
2.1研究对像
第一部分:8204例贲门癌患者全部信息及均来自河南省食管癌重点开放实验室。患者主要来自河南、河北、山西三省交界处的太行山贲门癌高发区。纳入原则为1976-2010年间经病理证实为贲门腺癌并行贲门癌根治术后的患者,且有详实的术后病理及淋巴结分级记录。第二部分:对8204例贲门癌患者中的655例进一步进行IRX1基因rs11134032位点的Tagman验证。
2.2随访
所有贲门癌患者的数据均来源于贲门癌高发区大规模的随访调查,最终入组的共有随访和临床资料均齐全的2250例的患者。在第一部分,成功随访1955例,失访95例,随访率87.1%。第二部分共成功随访419例,失访236例,随访率63.9%。
2.3统计分析
使用社会科学统计软件包(Statistical package of social science,SPSS)18.0统计软件。分析性别、年龄、浸润程度、分化程度、淋巴结有无转移等因素与淋巴结转移率的关系:分析淋巴结转移度与IRX1基因多态性rs11134032位点的等位基因及基因型频率的关系;IRX1基因型分布是否符合哈迪.温伯格遗传平衡定律(Hardy-Weinberg equilibrium,HWE)时采用卡方检验。分析不同淋巴结切除数目、分化程度等因素与淋巴结转移率的关系时采用单自变量Logistic回归:比较不同的淋巴结切除数目组间及不同阳性淋巴结转移个数间的生存状况和IRXl基因多态性rs11134032位点的等位基因不同的生存状况时时采用Kaplan-Meier法,Log-rank进行差异性检验;分析多因素与贲门癌患者生存关系时采用Cox比例风险回归模型。检验水准:a＜0.05。
3.结果
3.1临床病理特征与淋巴结转移率的关系
性别和年龄分布与贲门癌淋巴结转移率之间差异均无统计学意义(P＞0.05)。分化程度与T分级淋巴结转移率之间差异均有统计学意义(P＜0.05)。分化越差,淋巴结转移率越高。T分级越高,淋巴结转移率越高。淋巴结切除数目与淋巴结转移率之间差异有统计学意义(P＜0.05)。淋巴结切除数目越多,淋巴结转移率越高。
3.2淋巴结转移阳性与阴性不同淋巴结切除数目生存期比较
淋巴结转移阳性组中,淋巴结切除数目不同时生存曲线的差别有统计学意义(P＜0.05),四组患者生存率从高到低依次是切除数目≥10枚,7-9枚,4-6枚和1-3枚组。淋巴结转移阴性时,淋巴结切除数目1-2枚,3-4枚,5-6枚,≥7枚四组的生存曲线差别无统计学意义(P=0.166)。
3.3阳性淋巴结转移个数间生存期比较
转移阳性个数分别为1枚,2枚,3枚和＞3枚四组的生存曲线的差别有统计学意义(P＜0.01),转移阳性个数越多,预后越差。
3.4淋巴结转移度间生存期比较
淋巴结转移度分别为0-30%、31-60%、61-90%、91-100%四组的四条生存曲线的差别有统计学意义(P＜0.01),淋巴结转移度越高,预后越差。
3.5贲门癌患者预后的相关因素生存期分析
分化程度,T分级,淋巴结有无转移,淋巴结切除总数四个变量是与生存相关的独立危险因素。
3.6遗传平衡吻合度检验
经过人群吻合度Hardy-Weinberg平衡检验,IRX1基因rs11134032位点的基因分型的结果观察值及其预测值吻合均很好(P=0.384)。
3.7 IRX1基因多态性rs11134032位点的等位基因及基因型频率与临床病理特征的关系
IRX1基因的多态性rs11134032位点的等位基因和基因型频率的在性别和年龄分布中的差异均无统计学意义(P＞0.05)。IRX1基因的多态性rs11134032位点的等位基因和基因型频率在不同分化程度、不同T分级中、早中晚期的分布差异均无统计学意义(P＞0.05)。
3.8 IRX1基因多态性rs11134032位点等位基因和基因型频率在淋巴结转移阳性和阴性患者中的分布情况
淋巴结转移阳性和阴性组基因型频率总体分布差异有统计学意义(P=0.02),等位基因频率分布无统计学意义(P=0.056)。
3.9 IRX1基因多态性rs11134032位点等位基因和基因型频率在淋巴结转移度不同的患者中的分布情况
转移度≤20%和＞20%两组患者间rs11134032位点型和等位基因分布差异均有统计学意义(P=0.032;P=0.001)。
3.10 IRX1基因多态性rs11134032位点等位基因与生存期关系
IRX1基因多态性rs11134032位点等位基因CC/CT和TT两组的生存曲线差别有统计学意义(P=0.005),基因型为CC/CT的患者生存曲线明显优于基因型为TT的患者。
4.结论
4.1淋巴结转移是贲门癌患者预后的最为关键的因素之一,淋巴结切除数目和预后的关系依赖于淋巴结是否转移:
4.2 IRX1基因rs11134032位点CC/CT基因型多态变异是判断贲门癌预后的重要分子指标。