阿托伐他汀钙属于BCS II类药物,由于其溶解度差,体内消除快导致其生物利用度只有约12%。为了增加阿托伐他汀钙的溶解度,促进其吸收,提高生物利用度,将阿托伐他汀钙制备口服亚微乳制剂。但是由于阿托伐他汀钙在油相中溶解度较差,直接制备亚微乳难以实现。于是先将阿托伐他汀钙与磷脂形成磷脂复合物,该磷脂复合物能够明显改善阿托伐他汀钙的脂溶性,提高了其在油相中的溶解性能。利用阿托伐他汀钙磷脂复合物作为药物的增溶手段,制备了口服的阿托伐他汀钙亚微乳,并优化了其处方工艺,考察了其理化性质和储存稳定性。此外大鼠体内药物动力学研究表明该亚微乳能够提高阿托伐他汀钙的生物利用度,并通过大鼠在体小肠吸收实验研究了促进其吸收的机制。同时以Caco-2细胞为模型,从细胞水平对其摄取机制进行了初步研究。首先考察了阿托伐他汀钙磷脂复合物的最佳制备工艺,结果表明当阿托伐他汀钙与磷脂按照摩尔比1:1,在无水乙醇中反应2h,反应温度为40℃,反应药物溶液浓度为3mg/mL的条件下可以制备稳定的复合物。其溶解度和油水分配系数相对原料药有明显提高。FT-IR,DSC,XRD的结果表明形成的复合物并没有新的化学键生成,只是药物与磷脂之间通过某种作用形成的稳定的复合结构,药物以无定型的状态存在于磷脂中。以阿托伐他汀钙磷脂复合物作为中间体来制备口服的阿托伐他汀钙亚微乳,分别对处方和制备工艺进行了单因素和正交实验,最终优化的处方为:油相:大豆油5%;水相:卵磷脂用量1.4%,吐温80用量0.8%,泊洛沙姆188用量1.0%,油酸钠0.05%;最终优化的制备工艺为:剪切温度70℃,高压均质压力1200bar,均质循环次数7次,均质温度30℃。照此最佳的处方工艺制备的三批亚微乳的粒径分别为120.8,123.3,121.8nm,所制备的三批亚微乳均呈乳白色,粘度较低,无挂壁现象,灭菌稳定性良好。从口服亚微乳的理化性质考察结果来看,所制备的亚微乳外观均呈乳白色,没有挂壁,有较明显的蓝色乳光存在。其粒径基本维持在120nm,高压灭菌后终乳的pH为6.5左右,包封率可以达到97.57%±1.43%。通过对其在4℃和室温的长期留样稳定性考察结果来看,其在4℃和室温储存6个月粒径和pH不会发生明显变化,含量基本维持恒定,表明按照此处方工艺所制备的亚微乳稳定性良好。阿托伐他汀钙亚微乳和市售制剂的大鼠体内生物利用度实验表明其能够明显延长阿托伐他汀钙在体内的释放时间,具有较明显的缓释效果。市售制剂达峰时间为0.5h,阿托伐他汀钙磷脂复合物亚微乳的达峰时间略有延长至0.75h。二者Cmax分别为0.531mg/L和0.801mg/L,亚微乳组比市售制剂组提高1.62倍。亚微乳组的药时曲线下面积(AUC)为4.03mg/L?h,较市售组(1.72mg/L?h)提高近2.34倍,且半衰期延长,吸收速率常数增加,说明阿托伐他汀钙亚微乳可以有效促进药物的体内吸收,改善体循环时间并显著提高生物利用度大鼠小肠在体吸收实验结果表明,阿托伐他汀钙亚微乳可以明显改善阿托伐他汀钙在各肠段的吸收,其中在结肠中的吸收改变最为明显,阿托伐他汀钙亚微乳各肠段的吸收情况为结肠>十二指肠>空肠>回肠。这一结果在吸收速率常数和表观渗透系数两个指标上均得到了印证。最后基于Caco-2细胞的摄取实验研究表明,当加入能量抑制剂NaN3,细胞对于亚微乳的摄取降至了71.3%,同时不同温度对细胞摄取的影响表明在4℃时细胞摄取降低了87.12%,这两点说明细胞摄取亚微乳是耗能的过程。当用氯丙嗪来特异性的抑制网格蛋白介导的內吞作用时,亚微乳的摄取量降低64.28%,此外染料木素抑制小窝蛋白介导的內吞后其摄取量也下降了近38%,说明细胞对亚微乳的摄取与这两个通道有关。此外当细胞膜的流动性和细胞内pH发生变化时也会导致细胞对于亚微乳的摄取减少,但就摄取通路来说由网格蛋白介导的內吞作用很可能是细胞摄取亚微乳的主要途径。