众所周知，生物膜是细胞的重要组成部分，众多细胞活动的展开都离不开生物膜的参与，比如细胞内吞(Endocytosis)、细胞外吐(Exocytosis)、细胞分裂(Cell division)、细胞迁移(Cell migration)以及细胞信号转导(Signal transduction)等。因此研究生物膜的结构与性质对于理解其在不同细胞活动中的功能具有非常重要的意义。此外值得注意的是，生物膜的主要成分除了磷脂以外，还存在着各种不同的蛋白质，比如跨膜蛋白(Transmembrane protein)、锚定蛋白(Anchored protein)、外周蛋白(Peripheral protein)等等，这些蛋白质的存在对于生物膜发挥正常的生物功能至关重要。基于生物膜是一个异常复杂的动态结构，目前我们对其在不同细胞活动中的作用还知之甚少。尽管随着实验设备与技术的进步，许多生物膜的结构和功能可以通过实验的手段进行观察和研究，但是目前实验方法仍然无法从分子层面上去深入探索生物膜的结构和性质。因此这就需要引进计算机模拟技术。尤其是近年来，随着计算机技术的迅猛发展，分子模拟已经能够在较长时间尺度上对较大的生物体系进行研究。因此本论文主要采用分子模拟的手段，选取生物膜-膜蛋白体系作为研究对象进行系统的模拟研究。本文主要从以下两大方面展开研究：1.首先是关于生物膜-膜蛋白相互作用机理的模拟研究，主要的研究内容包括以下几个部分：(1)采用磷脂数可变的耗散粒子动力学模拟方法(N-variedDissipative Particle Dynamics, N-varied DPD)研究锚定蛋白质的聚集及其与生物膜弯曲的关系。模拟结果表明锚定蛋白质在生物膜中的聚集程度及聚集速度主要取决于其自身的疏水长度。而在生物膜弯曲方面，本文模拟发现生物膜的弯曲程度不仅取决于生物膜自身的表面张力，而且在很大程度上受锚定蛋白质聚集程度的影响。一般来说，锚定蛋白质的聚集团簇具有一定的内在曲率，而正是由于这种内在曲率的存在使其在生物膜弯曲方面发挥了类似于脚手架的功能。因此本研究工作提出了一种新的生物膜弯曲机理：即锚定蛋白质的聚集机理。此外，本文还模拟证明了锚定蛋白质的聚集不仅可以促使生物膜曲率的产生，而且其在生物膜中的聚集程度和分布可以感应生物膜局部曲率的存在。这为我们理解不同蛋白质在生物膜中的分布及其生物功能提供了参考。(2)针对膜蛋白质感应生物膜曲率的事实，进一步采用耗散粒子动力学的模拟方法研究生物膜局部曲率对膜蛋白相互作用的影响。本文选取不同尺寸的囊泡作为具有特定曲率的生物膜模型，研究曲率对囊泡中跨膜蛋白质间相互作用的影响。本文研究发现不仅跨膜蛋白质的疏水不匹配性是影响蛋白质间相互作用的主要因素，而且生物膜的局部曲率也可以介导产生跨膜蛋白质间的相互作用。因此本研究进一步从分子层面上解释了为何生物膜曲率可以影响膜蛋白质的聚集及其在生物膜中的空间分布。此外，本文的模拟结果还表明不同疏水长度的跨膜蛋白质会对生物膜曲率产生一定的干扰，进而会对囊泡的整体形貌产生不同程度的影响。(3)除了在生物膜弯曲中发挥作用以外，本文还模拟研究了生物膜上下两层中锚定蛋白质的聚集耦合在细胞信号跨膜转导中的作用。本文的模拟结果表明，细胞的信号跨膜转导可以通过生物膜上下两层中锚定蛋白质的聚集耦合来实现，而无需跨膜蛋白质的参与。本文通过模拟发现了三种不同的聚集耦合形态，它们分别为面对面的耦合形态、上下相互交错的耦合形态以及弱耦合形态。且不同的耦合形态主要取决于上下两层中锚定蛋白质的疏水长度。除此之外，本文还发现不同的耦合形态会对锚定蛋白质的聚集程度产生不同程度的影响。因此本研究工作提出了一种新的信号跨膜转导机理：即上下层锚定蛋白质的聚集耦合机理。(4)由于生物聚合物的成束在不同细胞活动中的重要性，本文采用布朗动力学的模拟方法(Brownian Dynamics, BD)研究了锚定在一基底表面的生物聚合物链的螺旋成束机理。本文的模拟结果显示生物聚合物链的螺旋成束是链间相互吸引作用与内部弯曲刚性相互竞争的结果。且不同的自组装形态，包括有序螺旋束结构、有序平行束结构、无序半球状团簇结构、以及不成束的单体结构，主要取决于生物聚合物的内部性质，比如长度、弯曲刚性、链间粘附强度等。此外，本文发现生物聚合物链的螺旋成束可以在很大程度上加强其弯曲刚性，并且螺旋程度越高，其加强作用越明显。在自组装动力学方面，根据不同的自身性质，生物聚合物链存在两种不同的成束路径，即分级成束过程和不分级成束过程。(5)生物膜中的各种通道蛋白被认为是一种强限制空间，而生物小分子在强限制空间中往往呈现出不同的结构和性质。因此本文采用分子动力学的模拟方法(Molecular Dynamics, MD)研究了线性分子在圆柱纳米孔中的自组装结构。本文的模拟结果显示随着孔径的不同，单点以及两点分子在圆柱纳米孔中会呈现出一系列的手性和非手性结构。而长度较长的四点线性分子则只能在特定孔径下才能形成有序的螺旋结构。除此之外，本文模拟发现，对于不同长度的线性分子来说，其在强限制空间中的紧密堆积结构对于温度变化的反应是截然不同的。因此本研究工作将有助于我们理解生物小分子在通过膜通道蛋白进出细胞过程中的结构形态变化。2.本论文的另外一个研究方向是纳米粒子(Nanoparticles, NPs)的跨膜输运及其细胞毒性机理研究。主要的研究内容和创新点包括以下几个部分：(1)采用N-varied DPD的模拟方法研究了单个纳米粒子与生物膜的相互作用。本文通过模拟发现生物膜对于配体修饰的纳米粒子的吸附会产生四种不同的反应状态，即受体介导的内吞(Receptor-mediatedendocytosis)、纳米粒子的粘附(NPs adhesion)、纳米粒子穿透生物膜(NPspenetration)以及纳米粒子诱导的生物膜破裂(NPs induced membranerupture)。其中前两种生物膜反应说明纳米粒子作为药物载体材料的优越性，而后两种反应则说明纳米粒子存在一定的细胞毒性(Cytotoxicity)。此外本文系统研究了纳米粒子及生物膜不同性质对生物膜反应的影响，从而为设计低毒高效药物载体材料提供了一定的参考。(2)在纳米粒子的内吞机理中，本文进一步研究了多个纳米粒子的内吞路径。本文模拟发现多个纳米粒子的内吞实际上是一个相互协同的过程，且存在不同的协同方式，比如同步内吞(Synchronous internalization)、不同步内吞(Asynchronous internalization)以及单独内吞(Independentinternalization)。不同的协同方式取决于纳米粒子的尺寸、纳米粒子的浓度、生物膜的表面张力以及不同纳米粒子间的尺寸区别。(3)在研究了刚性纳米粒子与生物膜的相互作用之后，本文进一步研究了软的弹性囊泡与生物膜的相互作用。本文通过模拟发现囊泡可以通过最多5种不同的方式与生物膜发生作用，它们分别为囊泡融合(Vesiclefusion)、囊泡半融合(Vesicle hemi-fusion)、囊泡粘附(Vesicle adhesion)、囊泡破裂(Vesicle rupture)以及囊泡的内吞(Vesicle endocytosis)。不同的相互作用方式主要取决于：囊泡与膜的粘附强度、生物膜的表面张力、囊泡的张力以及受体配体密度。