【摘 要】
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多价相互作用介导的液-液相分离(liquid-liquid phase separation, LLPS)能够驱动应激颗粒、核仁和纺锤体等多个无膜区室形成。而且，相分离的异常与多种疾病密切相关。信号体(signalosomes)参与信号的起始和传递，其正确组装对于信号转导至关重要。然而，目前对于信号体的组装机制还知之甚少。最近研究表明，相分离参与信号分子成簇，调控信号转导。本研究中，我们发现胰岛素
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多价相互作用介导的液-液相分离(liquid-liquid phase separation, LLPS)能够驱动应激颗粒、核仁和纺锤体等多个无膜区室形成。而且，相分离的异常与多种疾病密切相关。信号体(signalosomes)参与信号的起始和传递，其正确组装对于信号转导至关重要。然而，目前对于信号体的组装机制还知之甚少。最近研究表明，相分离参与信号分子成簇，调控信号转导。本研究中，我们发现胰岛素和IGF-1(insulin-like growth factor-1, IGF-1)信号通路中的关键节点蛋白，IRS-1(insulin receptor substrate 1, IRS-1)，含有内部无序区域(intrinsically disordered region, IDR)，能够在体外和细胞内驱动相分离。进一步，我们发现IRS-1存在分子间相互作用并鉴定了对于相分离液滴形成必要的关键区域HIR(homophilic interaction region, HIR)。而且，IRS-1能够作为支架蛋白通过相分离形成无膜信号体，招募下游信号蛋白，调控IGF-1信号传递。重要的是，IRS-1还能够与内质网膜蛋白VAPB相互作用，促进IRS-1无膜信号体与内质网互作。VAPB是介导内质网相关细胞器互作的关键蛋白。进一步，我们证实，VAPB能够增强IRS-1的胞内膜定位和稳定性。此外，ALS(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)疾病相关的VAPB突变体能够扰乱IRS-1无膜信号体与内质网互作并削弱IRS-1信号。最后我们发现，控制内体生成的小G蛋白Rab5与VAPB相互作用形成内质网-内体互作，调控IRS-1与VAPB相互作用。因此，我们的研究表明，依赖内部无序区域的相分离是信号体组装的重要机制，IRS-1-VAPB-Rab5相互作用网络调控无膜信号体与内质网互作。
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