哺乳动物的肠上皮具有严密的细胞层级结构和较快的更新速率,每隔3-5天即可更新一次。位于肠隐窝底部的干细胞不断增殖产生祖细胞,向上移行分化成为具有特定功能的终末分化细胞。一旦打破这种维持增殖和分化的内在平衡机制,肠上皮的完整性将会受到影响进而造成上皮屏障功能紊乱甚至形成肿瘤。越来越多的研究证据表明,在包括肠癌在内的许多肿瘤中,其细胞组成架构类似于正常组织。肠肿瘤也是由相应的肿瘤干细胞(cancer stem cell)或者说肿瘤起始细胞(cancerinitiatingcell)所维持的。而且,许多基于小鼠模型的遗传学实验表明,在正常干细胞中产生的突变是诱发肠癌的根源之一。所以,了解调控干细胞稳态的关键分子与通路及其在肿瘤中的作用具有重要的生物学意义。根据文献报道,UHRF家族成员UHRF2在肠干细胞(Lgr5+)中具有较高的表达水平。另外,UHRF2在结直肠癌等多种类型肿瘤中相对高表达,其表达水平与肠癌病人的生存率明显负相关。这些证据提示UHRF2在维持肠稳态以及肠癌形成过程中可能起到关键作用。为了研究UHRF2在肠干细胞中的生物学功能,我们首先构建了 Uhrf2敲除小鼠,发现Uhrf2敲除对正常小鼠肠上皮稳态维持及其损伤修复能力无明显影响。为了进一步研究Uhrf2在肠癌形成中的作用,我们利用ApcMin小鼠构建了自发性肠癌模型。发现Uhrf2缺失后,肿瘤的数量和大小均显著下调,小鼠的生存时间明显延长。进一步研究发现Uhrf2敲除之后延迟了肿瘤的发生,肿瘤中干性细胞明显减少。之后的机制研究证明,UHRF2能与Wnt信号通路下游的重要转录因子TCF4相结合并通过其C端的RING结构域对TCF4进行SUMO化修饰,从而抑制TCF4的泛素化降解,稳定TCF4,最终激活Wnt信号通路下游基因的表达。综上所述,我们的研究发现UHRF2可通过稳定TCF4蛋白增强Wnt信号通路,从而维持肿瘤干细胞稳态,促进了肿瘤的发生发展。因此,UHRF2可视作靶向肿瘤干细胞治疗肠肿瘤的一个潜力靶点。