早老性痴呆(senile dementia of Alzheimer’s disease，SDAT)，亦称阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)是一种神经退行性疾病，临床上以进行性记忆和后天获得的知识丧失直到最后丧失生活能力为特征，目前AD已经成为继心脏病、肿瘤和卒中之后的严重威胁老年人健康生活的第四位疾病，同时又是一个严重的社会问题。其特征病变是以β-淀粉样蛋白(β-Amyloid protein，A B)沉积为核心的老年斑(Senile plaque，sP)和神经纤维缠结(Neurofibrillarytangle，NFT)，有的还伴有颗粒空泡变性、神经元减少、神经元轴索和突触异常等病理改变。近年来，越来越多的证据表明，β-淀粉样蛋白是各种原因诱发AD的共同通路，是AD形成和发展的关键因素。 近年来国内外研究了一些靶向Aβ的分子影像药物，配合PET和SPECT，对AD进行了许多基础和临床研究工作。本学位论文工作，制备了<[3]>I-IMPY和<*>I-PIB，考察了其在正常动物体内的分布，建立了四种AD动物模型，同时进行了行为学测定，并应用这些核分子影像探针对AD动物模型体内A β的特性进行了探索研究。 一．靶向Aβ斑块的放射性药物的制备及正常动物体内分布实验 目的：制备靶向A β斑块的放射性药物<[3]>I-IMPY和<125>I-PIB并进行初步动物实验研究。 方法：根据已知文献和本课题组改进的过氧化氢氧化法对前体IMPY[2-(4′-二甲基氨基苯基)-6-碘咪唑并[1,2-α]吡啶]和PIB(PIBCompand)进行放射性碘标记，检测标记率、放化纯度、稳定性。并进行正常小鼠体内分布实验。 结果：<131>I-IMPY和<125>I-PIB标记率分别为68.43％、82.3％；放化纯度均大于90％；稳定性检测24小时内放化纯度大于90％。小鼠体内分布示尾静脉注射药物后2min，脑摄取量高，分别为7.374±4.797％ID/g和7.76±1.28％ID/g；清除性好，注射后60min脑组织％ID/g分别为0.967±0.409和0.98±0.21。 结论：制备的<131>I-IMPY和<125>I-PIB可用于进一步的动物探索性研究。 二．AD动物模型的制备和行为学测定 目的：制备四种常见AD动物模型，通过神经行为学测定，观察其学习记忆功能改变。 方法：应用脑立体定位仪脑内定向注射技术分别制备单侧海马注射聚集态A β1-40动物模型和单侧侧脑室注射可溶性A β 1-40联用转移生长因子动物模型。前者一次性注射5 μg老化A β1-40至脑内海马区，后者于两周内向单侧脑室内持续灌注25 μg可溶性A β1-40。并且制备了自然衰老大鼠模型(18-24月龄)以及D-半乳糖拟AD大鼠模型。用Morris水迷宫实验进行定位航行实验和空间探索实验测试它们行为认知能力。 结果：水迷宫空间探索实验中用原平台所在第二象限周围范围活动时间(s)考查长时空间记忆的保持能力，除单侧侧脑室注射可溶性A β1-40联用转移生长因子动物模型外，单侧海马注射聚集态Aβ1-40动物模型、D-半乳糖拟AD大鼠模型、自然衰老鼠不具备统计学意义。定向航行实验用逃避潜伏期(s)分析空间学习记忆的综合能力，各组均具有统计学意义。 结论：本实验建立四组痴呆实验模型力求从自然衰老、代谢障碍诱导、β-淀粉样蛋白(A β)神经毒性方面模拟痴呆特征。经过morris水迷宫分析发现四组动物模型学习记忆能力与对照组比较均有不同程度下降，表明模型大鼠学习记忆能力，特别是工作记忆下降，从行为学上来评价，模型是成功的。 三．应用核分子影像技术对AD动物模型体内A β特性的研究 目的：在已建立的四种AD动物模型上，应用核分子影像技术，进行体内A β特性的初步研究，为核医学在AD的基础和临床研究作一探索性实验。 方法：各组模型大鼠与对照大鼠进行了免疫组化染色分析、脑内分布及脑切片放射性自显影。 结果：D-半乳糖拟AD大鼠模型和自然衰老鼠在免疫组化染色分析、脑内分布及脑切片放射性自显影中均未有阳性结果。经放射自显影及免疫组化染色分析单侧海马注射聚集态A β1-40动物模型，可见海马区小斑片样影；单侧侧脑室注射可溶性Aβ1-40联用转移生长因子动物模型见皮层和海马区均有阳性显影，脑内放射性分布提示额叶、颞叶及海马区放射性计数增高。 结论：Aβ的沉积应该是一种年龄相关，而不是一种年龄依赖。毒物诱导的AD模型产生Aβ的沉积并不明显，它更多地反映的是脑老化的状态。过量Aβ是产生斑块的必要条件，它对神经元的损害是一个间接作用，这个间接中介存在于Aβ的扩布和转运过程中。暗示现在的斑块影像药物同体外Aβ聚集体的结合与体内Aβ沉积的结合点可能并不一致，提示我们应专门研究针对转基因鼠AD模型的斑块显像剂。 对比文献，本研究论文可以得出以下结论：核分子影像技术在AD的基础和临床研究中有较好的技术优势，能够早期发现AD的病理特征，进行鉴别诊断。特别是活体的动态显像，可发现以往难以发现的现象，反映出AD病中离体过程与活体过程的显著差异，这对AD的机理研究具有重要意义。同时也可用于治疗药物的疗效评价。