【摘 要】
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智能药物递送系统(DDS)可以有效提高抗肿瘤药物的封装效率,降低对健康组织和器官的毒性并提升治疗效果。本文设计合成了两种基于中空介孔二氧化硅纳米粒子(HMSNs)的智能药物递送系统,研究了它们对阿霉素(DOX)的包封、释放和对肿瘤细胞的毒性。亲水性聚合物聚乙二醇单甲醚(MPEG)可以提高纳米粒子的分散性,避免在体内堆积或被免疫蛋白吞噬,延长纳米粒子的寿命。温敏型聚合物聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIP
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智能药物递送系统(DDS)可以有效提高抗肿瘤药物的封装效率,降低对健康组织和器官的毒性并提升治疗效果。本文设计合成了两种基于中空介孔二氧化硅纳米粒子(HMSNs)的智能药物递送系统,研究了它们对阿霉素(DOX)的包封、释放和对肿瘤细胞的毒性。亲水性聚合物聚乙二醇单甲醚(MPEG)可以提高纳米粒子的分散性,避免在体内堆积或被免疫蛋白吞噬,延长纳米粒子的寿命。温敏型聚合物聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)的聚合物链段在常温下(25℃)处于伸展状态,DOX可以通过介孔进入HMSNs,在体温下(37℃)链段塌陷,覆盖介孔,防止药物过早泄露。二氧化铈(Ce O2)在常规环境下性质稳定,可作为HMSNs的封堵剂,在酸性和GSH环境下被溶解为Ce3+,且Ce O2对肿瘤细胞生长有一定抑制作用。HMSNs与外壳之间的pH敏感连接可实现药物的智能释放。本文设计的两种智能药物载体分别具有温度/pH和氧化还原/pH双重响应性,具体研究内容如下:(1)以巯基乙醇为链转移剂,偶氮二异丁腈(AIBN)为引发剂,引发单体N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)自由基聚合得到端羟基聚-N异丙基丙烯酰胺(PNIPAM-OH),通过对醛基苯甲酸对其进一步改性得到PNIPAM-CHO,用同样的方法得到MPEG-CHO。用选择刻蚀法合成了HMSNs,通过希夫碱反应将两种聚合物接枝在HMSNs表面,得到温度/pH双响应的混合壳HMSNs(Mixed-HMSNs)。结果表明,纳米粒子在酸性环境(pH=5.0)下的药物释放速率远高于中性环境(pH=7.4),在25℃下的释放速率高于37℃,提升两种聚合物的投料占比分别可以改变纳米粒子的分散性和包封效率。摄取实验说明纳米粒子可以进入细胞内部,MTT实验证明纳米粒子对正常细胞没有明显毒性,对肿瘤细胞有靶向和缓释治疗效果。(2)通过调整氨水和溶剂的比例,改进选择刻蚀法合成了直径小于150 nm的HMSNs,小尺寸的HMSNs更适合作为药物载体。以硝酸铈(Ⅲ)六水合物(Ce(NO3)3·6H2O)为原料,通过沉淀法合成了Ce O2纳米粒子,对HMSNs依次进行MPEG的接枝,DOX负载和Ce O2封盖,得到pH/GSH双响应药物释放系统(DOX-HMSNs-PEG/Ce O2)。对其结构进行表征,研究了纳米粒子对DOX的包封和释放性能,以及对肿瘤细胞的抑制作用。结果表明,纳米粒子在酸性环境下(pH=5.0)的药物释放速率高于正常组织环境(pH=7.4),随着GSH含量的增加,药物释放随之增加。摄取实验说明纳米粒子可以进入肿瘤细胞,MTT实验证明载药纳米粒子对正常细胞没有明显毒性,而对肿瘤细胞有致死效果,且有一定的靶向和缓释性能;未载药的HMSNs-PEG/Ce O2对肿瘤细胞有一定抑制作用,可以增强治疗效果。
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