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研究目的:兰索拉唑在体内的药代动力学行为具有立体选择性,为了研究右旋兰索拉唑在比格犬体内的药代动力学行为,本研究基于LC-MS/MS技术,建立了可以对比格犬血浆样品中左旋兰索拉唑和右旋兰索拉唑同时进行定量的分析方法,并对上述分析方法进行了方法学确证。在此基础上,设计了比格犬静脉滴注兰索拉唑给药和血浆样品采集方案,对注射用右旋兰索拉唑在比格犬体内的药代动力学行为进行了考察。研究方法:血浆样品经过一步冰乙腈沉淀后,取上清,然后进入LC-MS/MS系统进行检测分析。采用乙腈-0.1%甲酸水作为梯度洗脱的流动相,流速为1.0 mL/min。研究中采用柱切换技术:首先通过Ascentis C18色谱柱(5 cm × 4.6 mmI.D.,5 μm)的分离,进一步去除在样品预处理过程中没有完全除去的基质干扰;然后通过Chiralcel OZ-RH色谱柱(15 cm × 4.6 mmI.D.,5μm)对两个对映体进行手性拆分后,目标化合物进入质谱检测系统;最后,在电喷雾离子化源下,目标化合物通过正离子检测方式下的MRM扫描模式进行分析测定。研究中,用于定量的反应离子对分别为m/z370.3→m/z 252.0(兰索拉唑)和m/z 384.1→m/z 200.0(内标泮托拉唑),左旋兰索拉唑和右旋兰索拉唑的线性范围均为3.00～800 ng/mL。研究中,对所建立的分析方法进行了全面的考察,具体包括:专属性、线性范围、准确度和精密度、定量下限、提取回收率、基质效应、样品稳定性、残留效应以及样品稀释稳定性,方法学确证结果符合CFDA的相关规定。研究方案:首先,分别考察了比格犬静脉给予消旋兰索拉唑、左旋兰索拉唑和右旋兰索拉唑后,对映体之间的转化程度,以及单一对映体给药与消旋体给药时的药代动力学行为的一致性;然后,单独考察了比格犬静脉滴注右旋兰索拉唑低、中、高三剂量及多次给药后的药代动力学行为。研究结果:(1)兰索拉唑单一对映体与消旋体比较药代动力学试验:单独给予左旋单一对映体与给予消旋体相比,血浆中左旋兰索拉唑的主要药代动力学参数没有显著性差异(P>0.05),表明左旋单一对映体与消旋体给药时左旋兰索拉唑具有一致的药代动力学性质,且比格犬静脉滴注左旋兰索拉唑后,左旋兰索拉唑在体内不会向右旋兰索拉唑发生转化;单独给予右旋单一对映体与给予消旋体相比,血浆中右旋兰索拉唑的主要药代动力学参数没有显著性差异(P>0.05),表明右旋单一对映体与消旋体给药时右旋兰索拉唑具有一致的药代动力学性质,且比格犬静脉滴注右旋兰索拉唑后,右旋兰索拉唑在体内不会向左旋兰索拉唑发生转化。(2)右旋兰索拉唑三剂量及多次给药药代动力学试验:利用DAS 3.0(Data Analysis System 3.0,Mathematical Pharmacology Pro-essional Committee of China)软件计算三剂量给药后的主要药代动力学参数,然后利用SPSS17.0(Statistical Product and Service Solutions)软件对主要的药代动力学参数进行相关性分析,从而判断右旋兰索拉唑在比格犬体内的药代动力学剂量相关性。相关性分析结果显示右旋兰索拉唑在给药剂量范围内(0.2～0.8 mg/kg)呈现线性药代动力学趋势;同时,右旋兰索拉唑在比格犬体内的蓄积因子为0.77,说明连续给予右旋兰索拉唑七天,每天给药两次,右旋兰索拉唑在比格犬体内无蓄积。