痛风(Gout)是人体内嘌呤物质新陈代谢紊乱、尿酸合成增加或排出减少,造成高尿酸血症,当血液尿酸浓度过高时,尿酸以钠盐的形式沉积在关节、软骨和肾脏中,引起组织异物的炎性反应；该疾病发病率逐年升高,现己成为影响全世界中老年男性的常见疾病。本文研制的枸橼酸钾钠咀嚼片是一种用于治疗痛风、高尿酸血症及体内酸中毒的药物新剂型,属于国家3.2类新药。目前,枸橼酸钾和枸橼酸钠组合的复方制剂仅有日本上市的普通片、散剂和美国上市的糖浆剂,其咀嚼片的研究报道仅见本课题组申请并已获授权的“枸橼酸钾钠咀嚼片及其制备方法”国家发明专利(ZL201110432645.9)。本文按照2007年国家食品药品监督管理局颁布的第28号令《药品注册管理办法》中“化学药品注册分类及申报资料要求”,对枸橼酸钾钠咀嚼片进行了临床前试验的部分研究,旨在为临床试验和新药注册积累资料。处方工艺研究：通过单因素和正交试验,以咀嚼片的外观、口感、硬度为考察指标,对枸橼酸钾钠咀嚼片的辅料种类和用量进行了筛选。结果最优处方为：每片含枸橼酸钾115.75mg,枸橼酸钠97.5mg,柠檬酸14mg,甘露醇116mg,阿司帕坦0.7mg,羟丙基甲基纤维素0.6mg,薄荷素香精0.2mg,硬脂酸镁3.5mg,微粉硅胶1.75mg;片重为350mg。采用湿法制粒压片法制备咀嚼片,生产工艺简单、成本低；所制备的咀嚼片外观光洁,口感清凉酸甜有薄荷香味,硬度为7.5～8.5kg,片重差异也在限度许可范围内。质量标准研究：建立了枸橼酸钾钠咀嚼片的含量、溶出度和有关物质测定方法,并对三批样品进行了检测。其中,采用RP-HPLC法测定了咀嚼片中总枸橼酸的含量和有关物质；建立了离子色谱法测定咀嚼片中枸橼酸钾和枸橼酸钠的含量和溶出度；参考2010版《中国药典》二部枸橼酸的含量测定方法测定了咀嚼片中游离枸橼酸的含量。本文所建立的测定方法,简单灵敏,专属性强且方法回收率高。同时,本章对枸橼酸钾钠咀嚼片的性状、鉴别、检查等亦进行了初步研究,结果鉴别反应灵敏,含量、溶出度和有关物质测定等指标均符合咀嚼片的相关要求。最后拟定了枸橼酸钾钠咀嚼片的质量标准草案。稳定性研究：对枸橼酸钾钠咀嚼片进行了影响因素试验、加速试验和长期试验。影响因素试验进行了高湿试验和强光照试验,结果咀嚼片在高湿度条件下易吸潮,需密封包装后干燥条件下保存；光照对枸橼酸钾钠咀嚼片的性状、含量和有关物质无明显影响。枸橼酸钾钠咀嚼片按上市包装后在加速试验和长期试验下均较稳定。一般药理学研究：枸橼酸钾钠咀嚼片的给药剂量按照成人与动物体表面积换算法,设计低、中、高三个剂量组,对照组给予0.9%的生理盐水。以实验用KM小鼠和SD大鼠作为受试动物,考察枸橼酸钠钾咀嚼片对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。结果,低、中、高三个剂量组与对照组相比,对小鼠自主活动和协调功能均未见明显影响(P>0.05)。注射阈下剂量的戊巴比妥钠后,高剂量组的入睡小鼠数有所增加,但与其他剂量组相比无统计学差异(P>0.05)。低、中、高剂量组与空白对照组相比,给药前后大鼠血压、心电和呼吸频率均无显著性变化(P>0.05)。药代动力学和生物利用度研究：建立RP-HPLC法测定各时间点的血药浓度,考察枸橼酸钾钠咀嚼片在Beagle犬体内的药代动力学特征。并采用DAS2.0药代动力学分析软件处理血药浓度,计算各药动学参数及相对生物利用度。结果显示,受试制剂和参比制剂的AUCo～24分别为453.381mg/L*h和449.006mg/L*h, Cmax分别为38.239mg·L-1和36.626mg·L-1, Tmax分别为0.792h和0.917h,以AUCo～24计算,枸橼酸钾钠咀嚼片的相对生物利用度为100.97%。采用SPSS16.0数据统计软件,对受试制剂和参比制剂的lnCmax和lnAUC0～24进行了多因素方差分析；lnAUC0～24和lnCmax方差分析结果和Tmax非参数检验结果显示受试制剂和参比制剂之间无显著性差异(P>0.05)。说明枸橼酸钾钠咀嚼片和普通片具有生物等效性。