研究背景慢性阻塞性肺疾病(以下简称慢阻肺,chronic obstructive pulmonary disease,COPD)和肺癌是呼吸系统的常见的两大类慢性疾病,慢阻肺最为常见,而肺癌死亡率最高。多年来,慢阻肺患者发生肺癌被归咎于它们的共同致病因素一一吸烟。然而,多项研究资料显示,除了共同暴露因素——吸烟,慢阻肺与肺癌之间可能还存在其它重要的关联机制。究竟这两大类疾病之间存在怎样的关联规律?这些关联规律对慢阻肺和肺癌的发生及发展、治疗和预后等方面可能有怎样的提示和启发?迄今,对于这些问题的研究探讨远不能满足理论和临床实践的需要。我们的研究试图回答上述问题。本研究分为两个部分。第一部分慢阻肺与肺癌发生风险关联的研究研究目的:在大样本中验证慢阻肺与肺癌发生风险的关系,探讨慢阻肺表型与不同组织类型肺癌发生风险的关联规律。研究方法:采用病例对照研究。研究对象来自于2004年3月至2015年12月间在山东大学齐鲁医院行肺功能筛查的住院患者。病例组为首次病理诊断的肺癌患者,对照组为非肺癌患者。收集入组者的人口学资料和肺功能、组织病理学与胸部CT等临床资料。慢阻肺的诊断和分级根据GOLD2005-2015标准;通过计算机定量测量慢阻肺患者肺功能气道塌陷角(Angle of collapse,AC),对慢阻肺进行表型划分;依据WHO(2015版)肺部肿瘤组织学分类标准对肺癌进行组织学分类。采用t检验、卡方检验和多元Logistic回归等统计方法进行分析,以P<0.05为差异有统计学意义。结果:1、共纳入研究对象4606例,其中病例组(肺癌组)2283例,对照组(非肺癌组)2323例;两组间性别、年龄和吸烟史均无统计学差异。肺癌组中腺癌1120例(49.1%)、鳞癌792例(34.7%)、小细胞癌152例(6.6%)、大细胞神经内分泌癌20例(0.9%)、大细胞癌58例(2.5%)、腺鳞癌46例(2.0%)、类癌20例(0.9%)、其他类型肺癌14例(0.6%)和未分型肺癌61例(2.7%);92.8%(2018例)为早期肺癌(IA-IIB期)患者。2、肺癌组患者的FEV1、FVC和FEV1/FVC均显著低于非肺癌组(P均<0.001);肺癌组和和非肺癌组患者合并慢阻肺的比例分别为32.8%(784例)和16.0%(371例),肺癌组显著高于非肺癌组(P<0.001)。肺癌组和非肺癌组中慢阻肺患者的AC无显著差异(148.8°±10.2°VS 148.3°±8.8°,P= 0.507),肺癌组和非肺癌组中气肿优势型慢阻肺(AC≤ 137°)所占的比例分别为11%和7.5%,统计学差异不显著。3、慢阻肺与肺癌发生风险的关联分析显示:校正年龄、性别、吸烟史和BMI后,慢阻肺能够增加2.88倍的肺癌的发生风险(OR 2.88;95%CI 2.48-3.34),且随着慢阻肺严重程度的增高,肺癌发生风险亦显著增加(OR=2.24;95%CI 1.99-2.51)。各亚组(吸烟组、非吸烟组、男性组和女性组)慢阻肺患者肺癌的发病风险也均显著增加(ORs=2.30-3.00)。此外,多因素分析显示,女性人群发生肺癌的风险是男性的1.32倍(P<0.001)。4、慢阻肺与不同组织类型肺癌发生风险的关联分析显示:校正年龄、性别、吸烟史和BMI后,与非慢阻肺患者相比,慢阻肺患者发生各组织类型的肺癌风险显著增加2-5倍,其中小细胞癌、大细胞神经内分泌癌和鳞癌的发生风险增高尤为显著(OR=5.14,OR=4.35,OR=3.51;P均<0.001);此外慢阻肺患者发生神经内分泌癌的风险增加 4.28倍(OR=4.28;P<0.001)。5、不同表型慢阻肺与各组织类型肺癌发生风险的关联分析显示:校正年龄、性别、BMI和吸烟史后,与非慢阻肺患者相比,气肿优势型和非气肿优势型慢阻肺患者发生肺癌的风险均显著增加(OR 4.44;95%CI 2.86-6.91 VS OR 2.82;95%CI 2.40-3.31);与非气肿优势型慢阻肺患者相比,气肿优势型慢阻肺患者发生小细胞癌和鳞癌的风险更高(OR=3.74,OR=1.72;P均<0.05),而发生其他类型肺癌的风险无显著差异。结论:1、慢阻肺能够独立增加肺癌的发生风险。2、慢阻肺患者发生各种组织类型肺癌的风险均显著增高。3、气肿优势型和非气肿优势型慢阻肺均增加肺癌发生风险,其中合并气肿优势型的慢阻肺患者发生小细胞肺癌和鳞癌的风险更高。第二部分:慢阻肺对肺癌预后影响的研究研究目的:研究慢阻肺对肺癌预后的影响,探讨不同表型慢阻肺与各组织类型肺癌预后的关联。研究方法:采用回顾性队列研究。研究对象来自于2004年3月至2015年12月间在山东大学齐鲁医院行肺功能筛查的首次病理诊断的肺癌患者。收集入组者的人口学资料和肺功能、组织病理学与胸部CT等临床资料,随访肺癌患者的生存状态。采用Kaplan-Meier法和Log-rank法生进行生存分析与比较。应用Cox回归模型评价慢阻肺、慢阻肺分级、慢阻肺表型、年龄、性别、BMI、吸烟史和肺癌治疗方式等因素对肺癌及其各组织类型预后(总体生存率)的影响。以P<0.05为差异有统计学意义。结果:1、共纳入肺癌患者2222例,平均年龄为60.2±9.5岁,75.2%为男性,53.4%为吸烟者(包括既往吸烟吸)。包括:腺癌1120例(50.4%)、鳞癌792例(35.6%)、小细胞癌152例(6.8%)、大细胞癌58例(2.6%)、大细胞神经内分泌癌20例(0.9%)、腺鳞癌46例(2.1%)、类癌20例(0.9%)和其他类型肺癌14例(0.6%)。80.1%的肺癌患者接受手术治疗。2、肺癌患者有724例(32.6%)合并慢阻肺。其中气肿优势型(AC=128.6±7.0°)75 例,非气肿优势型(AC=151.2±7.2°)581 例,两表型组间年龄、性别、BMI和吸烟史无统计学差异。3、2112例患者(92.2%)完成随访,平均随访时间为49.9月,肺癌患者3年和5年生存率分别为79.4%和73.5%;其中大细胞癌和大细胞神经内分泌癌预后最差,其次是鳞癌、小细胞癌和腺鳞癌,腺癌、类癌和其他类型肺癌预后相对最好;合并慢阻肺肺的癌患者3年和5年生存率分别为75.2%和68.6%,不合并慢阻肺的肺癌患者3年和5年生存率分别为81.5%和76.0%,合并慢阻肺的肺癌患者预后显著差(P<0.001)。4、慢阻肺、慢阻肺严重程度和慢阻肺表型对肺癌预后的影响分析显示:校正年龄、性别、吸烟史、BMI和治疗方式(手术治疗)后,合并慢阻肺,尤其气肿优势型慢阻肺的肺癌患者总体生存率显著降低(HR 1.28,95%CI,1.05-1.57;HR 1.84,95%CI,1.21-2.80),并且随着慢阻肺严重程度的增高,肺癌患者的总体生存率显著降低(HR 1.23,95%CI 1.08-1.39);而非气肿优势型慢阻肺对肺癌预后无显著影响(HR 1.14,95%CI 0.91-1.43);此外,校正相关因素后,高BMI和接受手术治疗的肺癌患者总体生存率显著高(HR 0.96,95%CI,0.94-0.99;HR 0.46,95%CI,0.37-0.56)。5、对比慢阻肺严重程度分级与慢阻肺表型对肺癌预后的影响显示:与不合并慢阻肺的肺癌患者相比,合并中度和重度气肿优势型慢阻肺的肺癌患者总体生存率显著降低(HR 1.96,95%CI 1.12-3.46;HR2.37,95%CI 1.04-5.40);而无论是合并轻度还是中、重度非气肿优势型慢阻肺对肺癌的总体生存率均无显著影响。6、慢阻肺表型对各组织类型肺癌预后影响的分析显示:校正年龄、性别、吸烟史、BMI和手术治疗史后,与不合并慢阻肺相比,合并气肿优势型慢阻肺的鳞癌患者总体生存率显著降低(HR 2.53,95%CI 1.49-4.30),合并非气肿优势型慢阻肺对鳞癌预后无显著影响(HR 1.08,95%CI 0.78-1.52);然而,慢阻肺表型与腺癌、小细胞癌、大细胞神经内分泌癌及其他组织学亚型的预后均无显著的影响。此外,校正相关因素后,接受手术治疗的鳞癌和腺癌总体生存率仍显著增高(HR 0.43,95%CI 0.32-0.59;HR 0.42,95%CI 0.30-0.60)。结论:1、慢阻肺能够显著降低肺癌的总体生存率。2、与慢阻肺严重程度相比,慢阻肺表型对肺癌预后的影响更值得关注。3、气肿优势型慢阻肺能够显著增加鳞癌而非其他任何类型肺癌的总体死亡风险;非气肿优势型慢阻肺对各组织类型肺癌的预后均无显著影响。