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研究背景和目的:非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）是指以肝细胞的脂肪累积为主要病理特征,并排除酒精和其他肝损伤因素所导致的肝脏疾病。随着人们生活水平的提高和不良生活方式的蔓延,全球NAFLD患病率逐年增加,并呈现年轻化趋势。若进一步伴随有细胞损伤、炎症和纤维化,可发展为非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis,NASH）,肝纤维化,有些患者还会进一步进展为肝硬化甚至肝细胞癌。研究显示,NAFLD及NASH的发展与胰岛素抵抗、糖尿病和肥胖这些危险因素显著相关,但因NASH病理及其生理机制尚未完全阐明,目前临床上还缺乏具体有效的治疗手段,因此了解其具体的调控因子,对于阐述其发病机制及临床上发现有效的靶点具有重要意义。ARID1A是染色质重塑复合物SWI/SNF的其中一个亚基,具有DNA结合位点。ARID1A的缺失会破坏核小体在染色体上的滑动活性,影响SWI/SNF复合物不同亚基的装配,特定的基因组位点的靶向,以及辅助转录活化子或者辅助转录抑制子的招募,影响DNA的复制、转录、修复、重组等过程。目前,关于SWI/SNF成员的研究大部分集中在细胞增殖、分化、基因组稳定性和DNA损伤与修复中,在代谢中的报道不多。我们先前的研究表明Arid1a缺陷会引起自发肝癌,病理显示肝脏存在明显的脂肪变,提示Arid1a可能参与代谢的调控过程,但是其具体机制不清楚。本课题旨在研究Arid1a在NAFLD疾病的糖脂代谢稳态的维持过程中是否具有一定的调控作用。实验方法:首先,我们通过高脂（High fat diet,HFD）饮食建立了NAFLD相关动物模型,在喂养12周后,检测了小鼠空腹血糖及胰岛素水平,并进一步通过GTT和ITT实验检测了小鼠对胰岛素的敏感性。随后通过一系列生物学手段,包括组织学分析,半定量PCR,酶联免疫吸附测定（ELISA）等技术检测了小鼠各项代谢相关指标。在随后的机制探索中,我们又利用蛋白质印迹分析（WB）,染色质免疫共沉淀（ChIP）,RNA测序（RNA-seq）及ATAC测序等技术（ATAC-seq）证明Arid1a缺陷会引起脂肪酸氧化过程受阻,进一步诱发脂质累积和胰岛素抵抗现象。实验结果:在高脂饲料喂养下,肝脏特异性Arid1a敲除小鼠(Arid1aLKO)体重明显高于对照(Arid1aF/F)小鼠,饥饿条件下的血糖及胰岛素水平也显著提高,相应的其对胰岛素的敏感性降低。此外,与Arid1aF/F小鼠相比,Arid1aLKO小鼠肝内甘油三酯及胆固醇水平升高,同时伴随着炎症现象的加剧,提示Arid1a缺陷会加剧高脂饮食诱导的脂肪性肝炎现象。在体外,肝细胞中Arid1a的缺失会加重游离脂肪酸诱导的脂质积累和胰岛素抵抗现象。从机制上讲,Arid1a缺陷一方面通过减少转录激活的染色质修饰特性引起脂肪酸代谢相关基因,尤其是关键限速酶基因Cpt1a和Acox1的转录抑制。另一方面Arid1a的丢失通过下调Pparα来抑制脂肪酸氧化途径,从而导致脂质累积,胰岛素抵抗及肝脏脂肪变现象。这些结果提示靶向Arid1a可能成为一种有前景的治疗肝脂肪变性和胰岛素抵抗的策略。