【摘 要】
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【目的】酒精性肝病（alcoholic liver disease,ALD）仍是全球最主要的健康问题之一。有研究表明,长链非编码RNA（long noncodingRNA,lncRNA）在ALD的发病过程中扮演重要的角色。但目前还对lncRNA在ALD发病过程中的作用仍知之甚少。在本课题中,通过建立小鼠酒精性肝病动物模型并利用基因芯片技术筛选酒精性肝损伤后小鼠肝组织中差异表达的lncRNAs。通过
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（No 81373243）； 安徽高校自然科学研究项目（No KJ2016A726）；
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【目的】酒精性肝病（alcoholic liver disease,ALD）仍是全球最主要的健康问题之一。有研究表明,长链非编码RNA（long noncodingRNA,lncRNA）在ALD的发病过程中扮演重要的角色。但目前还对lncRNA在ALD发病过程中的作用仍知之甚少。在本课题中,通过建立小鼠酒精性肝病动物模型并利用基因芯片技术筛选酒精性肝损伤后小鼠肝组织中差异表达的lncRNAs。通过相关性分析和lncRNA-mRNA共表达分析从异常表达的lncRNAs中筛选出一个重要的lncRNA,通过Cis调控靶基因预测该lncRNA的靶基因,阐述其在ALD中的功能或作用机制。【方法】实验11.采用酒精灌胃法建立小鼠酒精性肝病动物模型,通过对比模型组小鼠与对照组小鼠的一般情况、体重变化及模型组小鼠的死亡情况初步预判小鼠酒精性肝病模型成功建立。2.利用血清生化指标检测、HE染色观察并分析酒精性肝损伤后小鼠血清生化学、组织形态学及分子生物学变化从而确证建模成功。实验21.基因芯片技术筛选出ALD小鼠及正常小鼠肝组织中差异表达的lncRNAs和mRNAs,对筛选结果进行差异分析、GO富集分析、KEGG Pathway富集分析。2.根据差异性分析和lncRNA-mRNA共表达分析筛选出10个重要的lncRNAs,并从其中筛选出一个上调基因。3.Cis调控靶基因预测该lncRNA的靶基因,研究其在酒精性肝损伤中的作用。实验31.CBA流式液相多重蛋白定量技术检测小鼠血清细胞因子的变化。2.通过流式细胞术检测高剂量组与高剂量干扰组小鼠肝细胞凋亡率。【结果】1.酒精灌胃高剂量组小鼠血清ALT水平增高（P＜0.05）、AST水平增高（P＜0.05）、GLOB水平增高（P＜0.05）、TP水平增高（P＜0.05）,ALT水平减低（P＜0.05）;病理组织学镜下观察到小鼠肝组织以肝细胞变性及炎细胞浸润为主要改变,以上改变确证了小鼠酒精性肝病动物模型建模成功。2.通过基因芯片技术,我们筛选出了一些在酒精性肝病小鼠肝组织中异常表达的lncRNAs。3.通过相关性分析和lncRNA-mRNA共表达分析我们从异常表达的lncRNAs中筛选出一个上调基因lncRNA-NONMMUT007193。4.通过Cis调控靶基因预测得出lncRNA-NONMMUT007193的靶基因为mRNATmtc2。5.小鼠血清及肝组织中细胞因子与凋亡率检测结果:高剂量组小鼠血清中IL-6增高,差异具有统计学意义。6.siRNA干扰后高剂量组肝细胞的凋亡率下降可能与lncRNA-NONMMUT007193受到干扰相关,提示lncRNA-NONMMUT007193在酒精诱导性损伤肝脏中具有促进凋亡发生的功能。【结论】1.建立了小鼠酒精性肝病动物模型并验证建模成功。2.基因芯片筛选出一些在酒精性肝病小鼠肝组织中异常表达的lncRNAs。3.通过相关性分析和lncRNA-mRNA共表达分析,从异常表达的lncRNAs中筛选出一个上调基因lncRNA-NONMMUT007193。4.通过Cis调控靶基因预测我们得出lncRNA-NONMMUT007193的靶基因为mRNA-Tmtc2。5.高剂量组小鼠血清中IL-6增高,可能与酒精诱导性肝损伤后炎症因子的激活有关。6.lncRNA-NONMMUT007193在酒精诱导性损伤肝脏中可能具有促进凋亡发生的功能。
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