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肝细胞癌是一种在世界范围内发病率很高的恶性肿瘤,每年约有超过50万人死于肝癌。尽管一直以来仅有我国和撒哈拉以南的非洲地区被认为是肝癌的高发区,近期的流行病学研究表明由于肝癌患者的生存率很低,在美国肝癌也已经位列第二大致死率高的癌症。在肝癌的病因学研究中,乙肝病毒的慢性感染和丙肝病毒的慢性感染已被证实发挥重要作用。然而,并非所有感染了乙肝病毒或者丙肝病毒的个体最终都会发展为肝癌患者,肝癌是一种多阶段的复杂疾病,其发生发展还受其它的危险因素的影响。很多种多环芳烃类化合物具有致癌效应,它们可以通过和DNA结合引起DNA的损伤。肝脏参与了这些外源性化合物的代谢,因此多环芳烃可能会诱导肝癌的发生。 CYP1A1是一种主要的对外源性的肝癌致癌物前体进行生物活化的酶。但是,在中国人群中对CYP1A1基因常见遗传多态性与肝癌风险的相关性研究还不完善。在本研究中,我们在来自于中国汉族人群的1006个经过病理学确诊的肝癌病例和1015个无肿瘤的对照中,观察了CYP1A1,基因上的4个单核苷酸多态性位点及其组成的单倍型/双倍型与肝癌风险的相关性。我们采用logistic回归模型估计校正其它因素后单个SNP位点的相对危险度。在单倍型分析中用统计软件Haplo.Stats对观察到的基因型构建单倍型/双倍型,并对构建好的单倍性和肝癌的相关性进行分析。通过SNPSpD进行单位点分析的多重检验校正,该方法是一种考虑SNP位点间连锁不平衡(LD)关系的类似于Bonferroni校正的方法,在本研究中得到的将I类错误率控制在5％水平的显著性阈值为P0.019。对单倍型在病例对照中的频率分布差异用10000次模拟的置换检验(permutation test)校正多重检验的假阳性率。 结果发现,在所有的病例对照样本中,rs4646421突变等位基因携带者(OR,1-31:95％CI:1.05.1.6l,p0.017)和rs2198843突变等位基因携带者(OR,1.33;95％CI:1.05.1.69,P0.017)的肝癌风险显著高于野生型纯合子携带者,rs4886605突变等位基因纯合子携带者的肝癌风险则显著降低(OR,0.70;95％CI:0.52-0.94,p0.0181。在分层分析中发现,在不吸烟组中rs4646421(OR,1.56;95％CI:1.16-2.08,P0.003)和rs4886605(OR,0.61;95％CI:0.40-0.91,P0.02)位点与肝癌的风险也显著相关。单倍型分析结果显示,频率最高的单倍型“CCAG”在病例对照间的频率分布有显著差异(Psim 0.004),与之相比,单倍型“TTGC”具有显著增加肝癌风险的作用(OR1.26,95％CI1.04.1.52,P0.02),虽然这种作用在经过多重检验校正后仅有临界的显著性(P0.10)。相应地,在双倍型分析中发现与“CCAG/CCAG”相比,“TTGC/TTGC”也具有显著的肝癌风险效应(OR2.06.95％CI1.23-3.45,P0.006,Bonferroni校正后的P值为0.06)。此外,“TTAC/CCAG"也有显著增加肝癌风险的作用(OR1.76;95％CI:1.22-2.54,P0.003,Bonferroni校正后P值为0.03)。本研究的结果显示CYP1A1基因的遗传多态性和肝癌易感性有关联,特别是在不吸烟的人群中CYPIAl基因多态性与肝癌风险显著相关。 外源性的致癌物和内源性的活性氧分子等都能够造成DNA的损伤,其中最严重的一种是DNA双链的断裂(DSB)。当DNA损伤不能被正确修复或者修复不完全时会使染色体发生异常,造成基因重排,细胞死亡和基因组的不稳定,并最终导致癌症的发生。慢性的乙肝病毒感染是已知的肝细胞癌(HCC)危险因素。而研究发现当嗜肝DNA病毒与宿主基因组的整合发生在基因组双链断裂的位置时效率更高。因此DNA双链断裂修复(DsBR)通路在维持基因组稳定性中发挥重要作用并可能和HBV的整合过程相关,进而影响肝癌的风险。非同源末端连接(NHEJ)修复在DSBR通路中占主导地位,基因多态性可能会影响NHEJ通路基因对DNA损伤修复的能力。 在本研究中,对来自中国人群的684个经病理学确诊的肝癌病例和690个健康对照研究了NHEJ通路4个核心基因中的33个标签SNP位点与肝癌风险的相关性。在单位点分析中发现XRCC5基因的两个标签SNP位点和XRCC4基因中的一个标签SNP位点的基因型频率在病例对照中的分布具有显著差异。经过Bonferroni校正后,XRCC5基因htSNP2(rsl6855458 CA-AA vs CC,P0.046)和htSNP7(FS9288516 TA+AA vs TT,P0.003)的基因型频率分布差异仍然显著。在logistic回归中校正其它混杂因素以后,XRCC5 htSNP2 CA+AA基因型(OR0.56,95％CI0.40-0.78.P0.00072)和htSNP7 TA+AA基因型(OR2.21,95％CI1.52-3.20,PO.00003)分别表现出显著降低(增加)肝癌风险的作用。分层分析发现XRCC5基因htSNP2 CA+AA的保护效应(OR0.54,95％CI0.35-0.84,P0.006)和htSNP7TA+AA的风险效应(OR2.00,95％CI1.25-3.20,P0.004)在乙肝表面抗原(HBsAg)阳性的个体中比在HBsAg阴性的个体中更显著。单倍型分析结果显示XRCC5基因的block1中单倍型频率的总体分布在病例对照中的差异经过10000次模拟的置换检验后仍然显著(Psim0.019)。与频率最高的单倍型“AC”相比,单倍型“AA”有显著降低肝癌风险的效应(OR0.60,95％C10.45-0.80,P5.75x10(-4));XRCC5基因的block2中单倍型频率在病例对照中的总体分布差异在10000次模拟的置换检验后也仍然显著(Psim0.004),与频率最高的单倍型“CGGAT”相比,单倍型“AAATC”(OR0.50,0.35.0.73,P3.32x10(-4))和单倍型“CGGTT”(OR0.51,95％CI0.38.0.70,P2.22x10(-5))也表现出显著的降低肝癌风险的作用。我们还用多因子降维的方法(MDR)研究了编码Ku蛋白复合物的XRCC5和XRCC6基因之间以及组成另一对复合物的XRCC4与LIG4基因之间的交互作用和肝癌风险的相关性。结果显示预测肝癌风险的最佳互作模型是一个三因子模型,包括XRCC5基因的htSNP7(rs9288516)、XRCC6基因的htSNP1(rs2267437)和htSNP3(rs5751131)。该模型的预测误差最小(42.58％,P＜0.001),交叉检验一致性最好(100％)。本研究的结果显示DSBR通路基因的多态性与肝癌易感性之间存在关联,特别是XRCC5基因上的多态性位点,通过单个SNP的效应以及和.XRCC6基因上SNP的交互作用影响肝癌的易感性。