蛋白质结构的变化与人类疾病密切相关。近年来，对于蛋白质相关的分子动力学研究已成为生物大分子理论化学计算的发展前沿。蛋白质的结构易受多种因素的影响，例如环境pH值的改变、某些重要氨基酸的突变等等，这些都成为一些重要人类疾病发生的原因。另外，对于蛋白质生理功能作用机理的研究，特别是酶催化反应相关的计算，已成为当今理论化学发展的焦点问题，是人们理解生物体重要生理过程如何进行的重要手段。本文共五个章节，第一章为引言，介绍了蛋白质的结构和生理特性、几种与人类疾病相关的蛋白质及酶催化反应的计算方法；第二章为理论基础与计算方法，包括本文所涉及到的量子化学理论，半经验及密度泛函理论，分子力场、能量最小化及动力动力学理论，以及在此基础上的分子对接处理和结合自由能计算方法，复制交换分子动力学模拟方法及量子力学分子力学联用QM/MM方法；第三章至第七章分述了对本文所选取的三类蛋白质所开展的系统理论研究。具体内容包括：1. pH环境对昆虫气味结合蛋白影响的分子动力学模拟研究（1）pH降低诱导昆虫气味结合蛋白CquiOBP1结构变化及配体释放的分子动力学模拟研究近年来，人们偏重于利用调控昆虫产卵的半化学药物来诱捕对人类有害的昆虫，控制害虫的种群数量。库蚊气味结合蛋白CquiOBP1在昆虫的触角中表达，主要结合蚊子产卵信息素MOP，成为绿色高效杀虫剂的研究热点。人们发现CquiOBP1蛋白在中性pH环境下与MOP亲和性高，酸性环境下亲和性大大降低，但是对于这种亲和性变化的机制尚不清楚。对于特定pH环境下CquiOBP1结构和功能的预测，我们选择非传统的恒定pH下的分子动力学模拟方法CpHMD，在两种不同的pH溶液环境（pH=7和pH=5）中对CquiOBP1蛋白进行长时间的动力学模拟和pKa值的计算，并对所得到的结构进行分子对接，研究pH环境对配体结合情况的影响。结果显示，pH降低将明显影响氨基酸的质子态，几个重要氨基酸（Asp66-Asp70，Glu105-Asn102）之间的氢键被酸性环境破坏。pH降低影响蛋白疏水通道和首末端的结构，破坏重要三联体的三维结构。pH降低还将导致CquiOBP1与MOP的结合能力大大降低，使MOP从蛋白的另一个疏水通道（α3和α4之间）释放出蛋白中心。（2）pH降低诱导昆虫气味结合蛋白AaegOBP1结构变化及配体释放的分子动力学模拟研究AaegOBP1属于另一种致病蚊虫伊蚊，该类中长链气味结合蛋白在雄性和雌性昆虫的触角中均可表达，因此可作为一种高效的昆虫产卵引诱剂的作用靶点。最近已报道的昆虫气味结合蛋白的结构大多是中性环境中的晶体结构，酸性环境中的晶体结构在实验中不易测出。因此我们选择AaegOBP1为研究对象，重点观察pH环境改变对蛋白结构以及蛋白与配体结合情况所造成的影响。我们采用恒定pH下的分子动力学模拟CpHMD方法得到pH=7和pH=5环境下的AaegOBP1蛋白结构，发现pH降低造成蛋白结构大大改变。另外，由于中长链昆虫气味结合蛋白中存在一个重要的三联体（Arg23-Tyr54-Ile125），我们对其中的氨基酸进行突变，研究突变体蛋白在中性溶液中的结构变化。结果表明，三联体中的Arg23对维持蛋白的三维结构至关重要。另外，我们还选择不同种类的配体分子，通过分子对接研究证明，带有环状头基的配体分子对蛋白的pH环境较为敏感，该模拟结果对昆虫气味结合蛋白的配体选择性研究十分重要。2.突变导致SH3蛋白去折叠过程的分子动力学模拟研究SH3蛋白对色氨酸激酶活性的调节至关重要，该蛋白结构域的不正常折叠，往往是阿兹海默氏症、帕金森氏症和II型糖尿病发生的重要原因。研究发现，某些突变体是导致SH3蛋白结构域错误折叠的关键因素。我们选择人类和鸡两种SH3蛋白结构域作为研究对象，经过长时间常规分子动力学模拟发现突变体蛋白（A39V/N53P/V55L）在RT loop区，N-src loop区，distal β-hairpin至310螺旋区域有较大的结构变化，突变体蛋白的C末端是去折叠过程最先开始的部分。且突变破坏了原本存在于野生型蛋白内部的氢键网络，使得蛋白结构变得松散。然后我们选择鸡的SH3蛋白，采用复制交换分子动力学REMD方法重点研究该蛋白突变体的去折叠过程。结果表明，常温下突变体蛋白的二级结构已解离，并能观察到突变体蛋白的整个去折叠过程。上述结果对SH3蛋白家族不正常折叠过程的研究意义深远。3.几种新型结核病药物的药效比较研究II型奎尼酸脱氢酶（DHQ2）是莽草酸途径的第三个酶类，如今作为抗菌药物的重要作用靶点。结核分枝杆菌II型奎尼酸脱氢酶（DHQ2-Mt）对于治疗结核病至关重要，近年来以报道许多该酶的抑制剂类型。我们采用分子动力学模拟和结合自由能计算的方法研究DHQ2-Mt对几种不同类型药物结合能力的差异。结合自由能分解表明静电相互作用和范德华相互作用对配体的结合同样重要。蛋白的Arg19和Tyr24残基对不同类型的配体结合均不可或缺。另外，通过分析发现单取代抑制剂与蛋白的亲和力要高于双取代抑制剂。该模拟结果为新药的研发和结核病的临床治疗提供有力的理论支持。4.突变导致二氢蝶酸合酶耐药性的研究二氢蝶酸合酶DHPS是原核动物中叶酸合成途径重要的酶类之一，已有研究发现DHPS某些氨基酸的突变将导致抗药性的产生。我们选择致病的炭疽杆菌二氢蝶酸合酶BaDHPS作为研究对象，采用分子动力学模拟，氨基酸定点突变和结合自由能计算的方法研究野生型wt和突变型D184N和K220Q BaDHPS蛋白对药物结合能力的差异。研究发现突变主要影响蛋白3段与配体结合密切相关的loop区（Loop1，Loop2和Loop7）。突变体对药物的亲和力有不同程度的降低，而K220Q突变体下降的最多。突变不仅使结合口袋结构改变，暴露重要的疏水残基，并且影响蛋白与配体间的氢键。该理论计算有助于对整个DHPS家族及叶酸合成途径抗药性现象的研究。5.人类甘油二磷酸变位酶反应机理的QM/MM分子动力学模拟计算人类甘油二磷酸变位酶BPGM可以调节人体血液中2,3-BPG的分子水平，2,3-BPG是重要的血红蛋白别构因子。人类甘油二磷酸变位酶可以催化多种化学反应，其中，最主要的是合成2,3-BPG的反应，另外，它还可以显示磷酸酶活性，催化2,3-BPG到3-PGA的转变。为了在原子水平上研究人类甘油二磷酸变位酶的催化机理，我们采用量子力学分子力学联用方法对人类甘油二磷酸变位酶的合酶和磷酸酶反应分别进行理论计算。另外，针对动力学模拟过程中对蛋白构象的取样，我们采用metadynamics和伞形取样两种方法提高对反应过程中过渡态部分的计算精度。模拟结果显示，氨基酸残基Arg10，Cys23，Ser24，Arg62和His188在催化反应中起重要作用。metadynamics方法得到的磷酸酶和合酶的反应能垒为25.75kcal/mol和19.36kcal/mol（伞形取样方法为21.61kcal/mol和15.24kcal/mol），结果与实验得出的反应速率常数吻合。