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药代动力学研究以参数表达结果,但主要参数的算法不同,结果各异,本研究对其若干关键算法进行研究。
第一部分:药代动力学消除半衰期的算法研究
目的:评价不同非房室模型消除半衰期(t1/2z)计算方法的准确度和精密度,为半衰期算法优选提供依据。
方法:用15%,25%,35%的变异度进行数据模拟,分别获得1000个受试者完整时间与浓度(C-T)曲线数据,再按4个样本量再抽样1000次,分别用4种方法(5点法,4点法,6点法,全点法)计算t1/2z,其结果的均值与真值比较作为准确度,其标准差大小作为精密度。
结果:当C-T曲线消除相有4个点时,5点法计算值最准确且最稳定;当消除相3点时,4点法计算值准确最高,且较为稳定,而6点法最为稳定;消除相2点时,4种方法准确度稳定性皆低。
结论:消除相有效浓度点应至少3点,5点法和4点法较为合理,6点法和全点法偏倚较大。
第二部分:血药浓度与时间数据的AUC梯形算法研究
目的:用梯形法计算血药历时性曲线下面积(AUC),可反映体内药物暴露量,也用于生物等效性和生物利用度计算。但梯形法有3种,新药要求在研究前做出选择,本研究对不同方法进行评价。
方法:选择线性梯形法(Linear法),线性对数梯形法(Linear/Log法),上升段线性下降段对数法(Linear Up/Log Down法),分析计算灯盏花血药AUC,并进行生物等效试验分析;计算机模拟1000个受试者血药数据,分别用4种方法(Linear/Log Last,该法为本研究新提出)计算AUC及其变异度和准确度;模拟血药尾点浓度在10%~300%内波动数据,比较Linear法和Linear/Log法的准确度和精密度。
结果:3种方法所计算的AUC相差很小(<4%),但等效性分析时,其微小差别会导致结论相反;当尾点浓度波动大,对数梯形法准确度较好但变异度大,而Linear法相反:大样本模拟数据结果表明,4种方法计算结果差异不大,Linear法与Linear/Log Last法更接近真值。
结论:三种方法计算AUC差异不大,Linear法最优,Linear/Log Last结合三种方法优点,推荐使用。
第三部分:药物稀疏吸收数据的药动学分析
目的:中药贴剂的吸收药动学实验,经常只能采集到吸收相的稀疏数据,无法洞悉此类药物的体内吸收动力学过程。本研究中运用群体药代动力学模型结合文献数据,模拟中药贴剂体内吸收药动学行为,为后续完整的吸收动力学研究提供参考。
方法:20只大鼠经皮给药5mg中药麻黄碱提取物B1贴剂后血药与时间数据只采集到吸收相。通过NONMEM分析法对临床采集的有效数据进行建模,以Bootstrap法对模型进行验证,最终获得群体药动力模型参数的有效估计。
结果:最终的群体药动学模型即为基础模型加统计学模型,参数估算值为:Kr=0.3061/h,C1=1.49L/h·kg,V=361 L/kg,其个体间变异为32.6%,43.9%,44.4%。个体内比例型残差为0.34。
结论:所建立的群体药动学模型能较好的描述中药麻黄碱提取物B1贴剂药动学特征。但此模型仪为后续研究提供参考,获得更准确的药代动力学数据需继续进行后期试验。