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目的:母代肥胖以性别特异性方式传递至后代并影响后代的代谢水平。高脂饮食（HFD）和环境内分泌干扰物双酚A（BPA）都能够诱导母体代谢损伤并导致子代性别特异性的代谢紊乱,但是母体复合暴露两者的代际传递效应及传递关系仍不清楚。本研究利用繁育能力出众的ICR雌性小鼠为研究对象,建立以低脂饮食（LFD）喂养和PBS溶液灌胃（LFD）、HFD喂养和PBS灌胃（HFD）、LFD喂养和BPA灌胃（BPA）、HFD喂养和BPA灌胃（HFD+BPA）同时干预为母代（F0）,并产生子一代（F1）,子二代（F2）的代际传递动物模型,探讨母代HFD和BPA复合暴露后是否性别特异性加剧子一代、子二代代谢紊乱。方法:选取6周龄雌性ICR小鼠,SPF环境适应喂养1周后,随机分组为LFD、BPA、HFD和HFD+BPA,并持续给与HFD或BPA干预至F1代小鼠离乳。小鼠自由进食,BPA以500μg/kg/天的剂量溶解于PBS溶液后灌胃给药。F0小鼠17周龄时与正常雄性ICR小鼠交配产生F1代。F1离乳后,雌性和雄性小鼠分离,普通饮食喂养至12周与正常异性ICR小鼠交配得到F2代。F2代小鼠离乳后低脂饮食喂养至13周后HFD干预至21周。每周监测F0、F1、F2代小鼠体重变化,并进行葡萄糖耐量实验（GTT）.HE染色检测F0、F1、F2小鼠肝脏结构改变。此外,间接测热法测定F2代小鼠能量代谢特征。结果:研究结果显示,母代暴露HFD+BPA导致体重迅速增加,与暴露BPA、LFD的母代小鼠体重具有显著差异,但与暴露HFD F0小鼠体重相似。GTT试验结果显示,HFD+BPA暴露导致母代小鼠葡萄糖耐量进一步升高,但与其他暴露组小鼠的葡萄糖耐量无显著差异。此外,HFD+BPA暴露导致母代小鼠肝脏脂质蓄积增加,肝脏脂肪变性加剧。在F1代小鼠中,离乳后至12周的体重结果显示F1雄性O1-BPAm、O1-HFDm、O1-HFD+BPAm小鼠体重显著升高,但三组小鼠之间无显著差异,F1雌性仅有O1-BPAf小鼠体重迅速增加,与O1-LFDf小鼠体重具有显著差异。F1代小鼠GTT试验结果显示,无论是F1雄性还是F1雌性,各组小鼠的糖耐量均未显示出显著差异。F1代小鼠肝脏HE染色结果显示,F1雄性O1-BPAm、O1-HFDm小鼠肝脏轻度脂肪累积,而O1-HFD+BPAm小鼠肝脂肪变性加剧,然而F1雌性小鼠肝脏无明显脂质蓄积。在F2代小鼠中,我们发现所有F2代小鼠在LFD喂养条件下体重、葡萄糖耐量均无差异。HFD干预后,F1雄性为父亲的F2雌性小鼠中H-O2-HFD+BPAmf组小鼠体重急剧增加,葡萄糖耐量加剧受损,与H-O2-LFDmf、H-O2-BPAmf、H-O2-HFDmf存在显著差异,但是F2雄性小鼠体重和葡萄糖耐量均无显著差异。F1雌性为母亲的F2雄性小鼠存在相似的代谢表型。F2雄性H-O2-HFD+BPAfm小鼠体重迅速升高,与H-O2-LFDfm、H-O2-HFDfm小鼠体重相比具有显著差异,并且H-O2-BPAfm小鼠体重也迅速增加,与H-O2-LFDfm小鼠体重相比存在差异,然而F2雌性各组小鼠体重无差异。GTT实验结果显示,雄性H-O2-BPAfm、H-O2-HFDfm、H-O2-HFD+BPAfm小鼠糖耐量水平相似与H-O2-LFDfm小鼠糖耐量存在显著差异,而雌性各组小鼠糖耐量无显著差异。F1雄性为父亲的F2雌性小鼠和F1雌性为母亲的F2雄性小鼠肝脏HE染色结果显示,雌性H-O2-HFD+BPAmf小鼠和雄性H-O2-HFD+BPAfm小鼠与相同性别的其余组小鼠相比肝脏脂肪变性加剧。此外,H-O2-HFD+BPAmf和H-O2-HFD+BPAfm小鼠O2消耗、CO2呼出和能量支出也都显著降低。结论:母代复合暴露HFD+BPA加剧母体葡萄糖耐量受损和肝脏代谢紊乱,并且影响F1代和F2代的代谢平衡。母代复合暴露HFD+BPA特异性加剧F1雄性小鼠而不是F1雌性小鼠的代谢紊乱。母代复合暴露HFD+BPA差异性改变HFD暴露的F2代代谢表型,特异性加剧F1雄性为父亲的F2雌性小鼠和F1雌性为母亲的F2雄性小鼠的代谢紊乱。