异吲哚啉衍生物在许多天然有机物或具有生理活性物质的核心结构中广泛存在,它们是一些非常重要的化合物,在医药和化工领域具有广阔的应用前景。本文在大量文献调研的基础上,以异吲哚啉衍生物3-硝基邻苯二甲酰亚胺为起始原料,经羰基还原、脱羟基、硝基还原三步反应,合成了关键药物中间体4-氨基异吲哚啉-1-酮,并对其合成的工艺条件进行了优化。在此基础上,进行了进一步的研究,经取代、水解、环合三步反应,最终成功合成了抗癌新药来那度胺。合成所得目标化合物经纯度、熔点、核磁、质谱等技术进行了分析和表征。本文的主要研究内容包括以下几个方面:(1)关键中间体4-氨基异吲哚啉-1-酮的合成工艺研究:(1)羰基还原反应,选择廉价的3-硝基邻苯二甲酰亚胺为原料,甲醇和二氯甲烷混合液为溶剂,硼氢化钠为还原剂,合成了中间体Ⅰ。(2)脱羟基反应,选择三乙基硅烷和三氟乙酸为反应体系,在相对温和的条件下合成了中间体Ⅱ。(3)硝基还原反应,选择锌粉作为还原剂,乙醇为溶剂,在盐酸存在的条件下,制备了关键中间体Ⅲ。本文考察了4-氨基异吲哚啉-1-酮制备新工艺中溶剂、时间、温度、投料比等对反应结果的影响,确定了最佳反应条件:羰基还原反应中硼氢化钠加料温度控制在0-5℃;脱羟基反应最佳反应时间为4 h;硝基还原反应中锌粉加料温度控制在0-5℃。优化后三步反应总收率高达79.3%。本文采用重结晶的方法精制产物,精制后产物纯度高达99%以上。(2)中间体2-溴代戊二酸二甲酯的合成工艺研究:以廉价的戊二酸为原料,经酰化反应、溴取代、酯化,合成了中间体Ⅳ,反应收率达80.2%。论文对合成工艺中温度、物料的配比进行优化,得到了最佳反应条件。本文以DMF为酰化反应催化剂,其反应时间缩短了一半;采用高真空精馏的方法精制产物,在约为5 mm汞柱的压力下,收集95-105℃的馏分,得到高纯度目标产物。(3)来那度胺的合成工艺研究:(1)取代反应,选择4-氨基异吲哚啉-1-酮和2-溴代戊二酸二甲酯为关键中间体,经分子间缩合制得中间体Ⅴ。研究了不同碱种类条件下的反应效果,最终确定碳酸钾为最好的反应碱,收率达74.6%。(2)水解反应,以碳酸钾为反应碱,水解得到中间体Ⅵ,优化了反应温度、溶剂,优化后反应收率为83.0%。(3)环合反应,选择尿素作为氨气供体,DMF为溶剂,高温条件下分子内缩合得到来那度胺,所得产物用异丙醇重结晶,纯度高达99%。该合成工艺未见文献报道,突破以2-甲基-3-硝基苯甲酸为原料的传统合成方法,扩展了合成来那度胺的原料来源,是来那度胺的一种合成新工艺。新工艺具有成本低,操作简单,安全环保,产物纯度高的优点,适合工业化生产。