阿尔茨海默病(Alzheimerdisease AD)是一种常见的神经退行性疾病，发病率高对社会和家庭造成沉重的负担。研发AD的早期诊断方法和技术，对于实现疾病的早发现、早治疗具有重要的意义。AD具有两个重要的病理学特征，即β淀粉样蛋白异常沉积形成的老年斑和tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结。建立基于AD特殊生物标记物的特异性靶向分子探针，对AD的早期诊断与病程监测具有十分重要的意义。
　　目前关于AD分子探针多为基于PET成像手段的放射性元素标记的有机小分子探针，不仅成像手段单一，还存在进脑率低、特异性结合低的问题。有研究发现，一种名为Angiopep的多肽可以利用LRP1介导的胞吞作用通过主动运输的方式穿过血脑屏障，此外我们之前的研究发现其可以与脑内的老年斑结合。
　　在这些研究结果的基础上，本研究合成了若干基于Angiopep的用于磁共振成像的分子探针，通过在Angiopep上连接DOTA与Gd的螯合物，使其具有磁共振信号。并观察了所合成的分子探针在体外的磁共振信号强度，以及分子的弛豫率。之后在APP/PS1小鼠上进行在体高场磁共振成像分析，发现该分子探针能与小鼠脑内的β淀粉样蛋白沉积结合，并在小鼠的磁共振成像中观察到β淀粉样蛋白沉积的增强影像。上述结果提示，合成的基于Angiopep的磁共振分子显像探针具有很好的信号强度，并且能够用于小鼠脑内β淀粉样蛋白沉积的靶向标记。
　　有趣的是，在用经荧光基团标记的Angiopep对AD人脑组织切片的荧光染色实验中，发现该探针对神经原纤维缠结也具有一定的结合能力。根据文献报道，部分AD分子探针具有同时靶向β淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结的能力。因此，进一步利用MAPT(microtubule-associatedproteintau，微管相关tau蛋白)转基因小鼠对基于Angiopep的分子探针与神经原纤维缠结之间的结合作用进行了研究。发现其不仅能与AD人脑的神经原纤维缠结结合，同时也能与MAPT鼠脑内的神经原纤维缠结结合。采用近红外荧光成像的方法在体检测神经原纤维缠结的形成过程发现，9月龄MAPT转基因小鼠脑内的荧光强度高于3月龄和阴性对照组的小鼠，在离体的荧光显微成像观察中，确认该分子探针能够在体与MAPT鼠脑内的神经原纤维缠结结合。
　　CT(X-raycomputedtomography，X射线计算机断层扫描)成本低廉、分辨率高，广泛用于人体骨骼、血管的三维重建，肿瘤、出血及软组织器官的病变检查，是很理想的临床成像手段。在本文的第四章中，我们对纳米金在CT成像中的应用进行了研究，并分析了纳米金在ICR小鼠和荷瘤裸鼠体内的代谢情况，发现其在肝脏中的分布明显高于其他脏器，第六天在肝脏的水平出现异常升高，且在肝脏中的保留能够持续30天以上。在之后的肝脏切片透射电镜观察时，发现纳米金主要存在于小鼠肝脏细胞的线粒体，提示肝脏在纳米金的体内代谢过程中发挥重要作用。在此基础上，我们对纳米金进行了功能基团的多样性修饰，使其具有大脑靶向或肿瘤靶向的功能。为今后颅脑中病灶的CT显像研究提供了基础。
　　综上所述，本研究探讨了磁共振显像剂、近红外荧光显像剂、CT显像剂这三类分子造影剂在动物脑成像研究中的应用基础。重点研究了上述分子探针对于脑内病变的检测能力，发现基于angiopep的磁共振分子探针对APP转基因小鼠的老年斑;基于angiopep的近红外分子探针对MAPT转基因小鼠的神经原纤维缠结都具有较好的在体显像能力。