论文部分内容阅读
基因表达及其调控过程是分子生物学的核心问题,是现代生命科学研究的重点和热点问题。大量实验表明:基因转录调控过程具有非线性相互作用、时间延迟、信号路径正负反馈、以及随机涨落等一般特性。即使是很小的噪声,在基因表达调节过程中也可能被放大,对基因的表达系统产生十分重要的影响,这种影响经过环境的选择最终决定了物种的发展、生命的进化。近年来,认识并解析复杂基因调控过程及其随机动力学机制,已成为后基因组时代生命科学的前沿课题之一。本文的工作正是以非线性随机理论为基础研究噪声在基因表达调控过程中的作用。基于从单细胞到多细胞的研究思路,我们分别对单细胞一般基因表达调控过程、耦合多细胞中基因调控网络、以及T淋巴细胞中刺激调控基因表达过程中的随机动力学进行了较为深入的研究,取得了以下研究成果:首先,研究了单细胞中一般基因表达调控过程,从理论上提出了一种描述基因转录调节过程的随机动力学方法。理论计算和数值模拟结果表明:(1)在转录因子合成率噪声与降解率噪声无关联情况下,发现了只有降解率噪声能够诱导基因状态发生开关现象。(2)在转录因子合成率噪声与降解率噪声有关联情况下,发现转录因子合成率噪声、降解率噪声、和噪声关联强度均能诱导基因开关现象。在强关联噪声情况下,首次发现了基因连续开关现象。该工作引起了一些生物学家的高度重视,被国际著名刊物Nature上的长篇Review文章“From in viro to in silico biology and back”(Nature443(5),(2006)527-533)引用和评论。其次,研究了耦合多细胞中的时钟基因调控过程,考虑了细胞耦合信号上的涨落对系统同步性的影响,发现:在细胞弱耦合情况下,信号噪声的统计行为是升高细胞内信号分子浓度,导致耦合细胞之间转录因子同步性增强;在细胞强耦合情况下,信号噪声的统计行为则是降低细胞内信号分子的浓度,破坏了耦合系统的同步性。同时,对噪声作用的物理机制进行分析发现,噪声的积极作用源于耦合系统中各个生物振子之间周期差的变化,消极作用则是源于相位差的变化。当耦合系统处于相锁定状态时,发现系统的有序度在某个中间强度的信号噪声作用下最差。最后,研究了T淋巴细胞中钙信号调控基因表达过程,从理论上提出了钙离子对基因表达过程调控的动力学方程,通过数值计算方法研究了内噪声的作用,得到与实验数据较吻合的结果:在弱钙离子刺激下,IL-2基因对振荡的钙波信号更敏感,这种现象在刺激水平较高的时候则会消失;平均钙信号水平持续增加,基因表达会从对钙信号不敏感发展到敏感直至饱和;当钙离子振荡周期大于400s,转录因子就会快速失活,从而导致IL-2基因的表达水平降到其最低值。考虑系统尺寸对信号传导过程的影响时,发现无论是直流钙信号还是方波钙信号,在基因表达对钙信号从不敏感向敏感变化的转折点都出现了“尺寸共振”现象。