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目的: PDZ结合激酶(PDZ-binding kinase，PBK)又称为T型淋巴因子激活的杀伤细胞起源蛋白激酶(T-lymphokine-activated killer cell-originated protein kinase，TOPK)是由322个氨基酸组成的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，该蛋白在正常组织中除睾丸和一些胚胎组织外，在其它正常组织中均难以检测到其表达，然而在多种肿瘤组织中呈高表达状态，与恶性肿瘤的增殖调控密切相关。本论文重点探讨PBK/TOPK对乳腺癌细胞增殖作用的影响及其分子机制。 方法: 1、采用他汀类药物阿托伐他汀钙(atorvastatin calcium，AT)和香叶基香叶醇(geranylgeraniol，GGOH)分别处理ER阴性(ER-)的MDA-MB-231和ER阳性(ER+)的MCF7乳腺癌细胞，观察AT和GGOH对乳腺癌细胞生长增殖的作用。 2、RT-PCR和Western blot分别检测AT和GGOH处理MDA-MB-231和MCF7乳腺癌细胞后PBK mRNA和蛋白的表达水平;细胞免疫荧光检测AT处理后，PBK在这些细胞中的表达和分布。 3、Western blot检测香叶酰香叶酰转移酶Ⅰ抑制剂298(geranylgeranyltrans feraseⅠ inhibitor-298， GGTI-298)处理MDA-MB-231和MCF7乳腺癌细胞后PBK蛋白的表达水平。 4、采用细胞免疫荧光检测AT和GGTI-298处理MDA-MB-231乳腺癌细胞后YAP(Yes-associated protein)在细胞中的表达和定位。 5、采用实时定量PCR技术(real-time quantitative PCR，RT-qPCR)和Western blot方法分别检测低表达YAP的MDA-MB-231乳腺癌细胞中PBK mRNA水平和蛋白表达的变化。 6、采用RNA干扰技术(RNA interference，RNAi)，获得低表达PBK的MDA-MB-231乳腺癌细胞株，并观察细胞的生长增殖情况;采用PBK激酶特异性抑制剂HI-TOPK-032处理MDA-MB-231乳腺癌细胞，观察细胞的生长增殖情况。 结果: 1、AT(10μM)能显著诱导MDA-MB-231细胞凋亡，GGOH(10μM)可解救AT对MDA-MB-231细胞的毒性作用，和对照组比较差异明显（P＜0.05）。而AT(20μM)对MCF7细胞的生长增殖没有显著影响。 2、AT(10μM)处理MDA-MB-231细胞后，PBK在细胞中的表达水平降低，而在MCF7乳腺癌细胞中无明显变化，加入GGOH(10μM)能够恢复MDA-MB-231细胞中PBK的表达。 3、GGTI-298(5μM)处理MDA-MB-231细胞后，PBK的表达明显下调，而MCF7细胞中PBK的表达没有显著变化。 4、AT或GGTI-298处理MDA-MB-231乳腺癌细胞后YAP在细胞核中的定位受到抑制。 5、在低表达YAP的MDA-MB-231细胞中不论是在mRNA水平还是蛋白水平，PBK都显著下调。 6、PBK敲低或抑制后，MDA-MB-231乳腺癌细胞的增殖被显著抑制。 结论: 1、AT和GGTI-298均能显著降低ER-的乳腺癌细胞MDA-MB-231的增殖和下调PBK的表达。但对ER+的MCF7细胞无明显影响。 2、低表达YAP的MDA-MB-231细胞其PBK的表达也下调，提示YAP可能介导香叶酰香叶酰化调节PBK的表达。 3、低表达PBK的MDA-MB-231乳腺癌细胞的增殖严重受损。本研究提出了PBK调控乳腺癌细胞增殖的新机制，为应用该基因提高乳腺癌的治疗提供理论基础。