论文部分内容阅读
NRAGE（neurotrophin receptor-interacting MAGE homolog）是MAGE（黑色素瘤抗原）家族的一员。大部分MAGE家族的蛋白仅在肿瘤中表达，而NRAGE却在发育早期和成年期的许多组织中都有表达，在某些类型的肿瘤中NRAGE的表达量较低。近来研究表明，NRAGE能够通过自身的六肽重复区WQXPXX和MAGE家族保守区（MHD）同多种蛋白结合，发挥不同的作用：包括与神经生长因子受体（p75NTR）、X染色体相连的凋亡抑制蛋白（XIAP）、UNC5H1、朊病毒蛋白（PrPc）等蛋白结合，调节细胞的增殖和凋亡；与necdin、Msx2蛋白结合促进C2C12细胞向肌细胞的分化，同时可以与Ror2蛋白结合，调节自身在细胞内的分布。但有关NRAGE调控细胞信号通路的研究并不确切，目前的研究仅局限于NRAGE对细胞凋亡与骨细胞分化的作用。于是我们系统地研究了NRAGE对细胞凋亡、粘附、分化的作用及相关机制。我们研究发现： 1．NRAGE能够调控p53信号通路。NRAGE通过自身的六肽重复区WQXPXX和MAGE家族保守区（MHD）与Mdm2竞争直接结合于非磷酸化的p53的N端，抑制Mdm2对p53的泛素化降解，提高p53的稳定性，促进p53下游基因p21CIP1/WAF1的表达，抑制细胞周期在G0／G1和G2／M期转换时发生阻滞，促进在UV刺激下由p53介导的细胞凋亡。 2．NRAGE能够促使β-catenin由细胞膜分布转移到细胞质和细胞核中，破坏E-cadherin和β-catenin的结合，抑制了E-cadherin和β-catenin介导的钙离子依赖的细胞与细胞之间的粘附。 3．NRAGE能够明显地抑制Wnt信号通路。过表达NRAGE可诱导β-catenin发生O-乙酰氨基糖基化修饰，促进β-catenin向细胞核内转移，增强β-catenin与DNA的结合能力。但由于糖基化的存在，β-catenin与Pygopus的结合受到抑制，进一步抑制了Wnt信号通路。 4．Ror2蛋白能够与Src激酶直接结合，激活Src介导的细胞的迁移，提高低转移黑色素瘤细胞B16的转移能力。NRAGE能够同Src竞争结合Rot2，抑制Ror2