铁死亡（Ferroptosis）是一种由铁依赖性、脂质过氧化引发的细胞死亡,广泛用于癌症治疗。氧化铁纳米粒（Fe3O4 NPs）可通过芬顿反应引发铁死亡,具有良好的肿瘤治疗前景。然而,它们的抗肿瘤机制尚不明确,尺寸对其抗肿瘤功效的影响亦不清楚。研究表明,在药物递送过程中,纳米粒子面临增强肿瘤靶向性和瘤内分布均匀性的矛盾问题:大粒径纳米粒由于高渗透长滞留效应（enhanced permeability and retention effect,EPR效应）可大量富集在肿瘤部位,并维持较长时间,但组织渗透差;小粒径纳米粒可以在组织内有效扩散并均匀分布,但存在快速清除和肿瘤积累不足的问题。鉴于此,我们首先研究了Fe3O4 NPs的抗肿瘤机制,考察尺寸对其抗肿瘤效果的影响,并筛选出用于肿瘤治疗的最佳Fe3O4 NPs尺寸。在此基础上,构建p H响应型自组装氧化铁聚集体（p H-responsive self-assembled iron oxide aggregations,SIOA）,用于递送Fe3O4及化疗药物阿霉素（DOX）。所构建的纳米粒在中性环境中自组装形成纳米聚集体,在酸性刺激下发生解组装,促进Fe3O4在肿瘤部位的扩散,从而同时满足纳米粒的肿瘤高靶向及瘤内深渗透的需求。利用DOX联合铁死亡发挥协同作用,进一步提高肿瘤治疗效果。具体内容如下:一、筛选Fe3O4 NPs开展肿瘤治疗最优尺寸。采用溶剂热法制备不同尺寸（2、4、10和100 nm）的Fe3O4 NPs。通过体内外实验考察Fe3O4 NPs的抗肿瘤机制及尺寸效应对其抗肿瘤效果的影响。结果表明,与大尺寸相比,超小Fe3O4 NPs（＜～5 nm）更易诱导芬顿反应及巨噬细胞极化,导致更高的细胞毒性。但体内分布实验显示,Fe3O4-100 nm易大量富集在肿瘤部位,但组织渗透性差,Fe3O4-2 nm组织渗透性好,但易被快速清除。因此,中间粒径的Fe3O4NPs（4 nm、10 nm）由于综合的肿瘤滞留和渗透效果,表现出更好的抗肿瘤效果。二、基于Fe3O4 NPs开展肿瘤治疗最优尺寸,构建可实现粒径转变的分级药物递送系统。在Fe3O4-4 nm表面同时修饰亲水物质氨基聚乙二醇（m PEG-NH2）及碱性疏水物质N,N-二正丁基乙二胺,同时负载化疗药物DOX,构建p H响应型自组装氧化铁载药聚集体（SIOA-DOX NPs）。p H敏感性实验表明,所构建的纳米载体SIOA NPs在中性条件下以大粒径（200 nm）方式存在,在弱酸性条件下发生解组装,释放出小粒径Fe3O4 NPs。细胞毒性实验表明,SIOA-DOX NPs在酸性条件下呈现剂量依赖性的细胞毒性,而对中性条件下的肿瘤细胞无明显影响。细胞摄取实验表明,SIOA-DOX NPs首先通过溶酶体途径进入肿瘤细胞,在酸性环境中,纳米粒解组装,将Fe3O4 NPs及DOX快速释放。三、考察SIOA-DOX NPs体内联合抗肿瘤效果。体内分布实验表明,SIOA-DOX NPs在给药5 h后开始富集在肿瘤部位,24 h达到峰值,48 h后仍有较高含量。在肿瘤微酸环境下,N,N-二正丁基乙二胺发生质子化作用,转变为亲水物质,纳米粒解组装,促进Fe3O4在肿瘤部位的扩散,从而同时实现纳米粒的肿瘤高靶向及瘤内深渗透。体内抗肿瘤实验表明,SIOA-DOX NPs的联合治疗效果显著优于单一治疗组,并可显著降低DOX引发的系统毒性。