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病毒是严格的细胞内寄生生物,它本身并不具有完整的进行独立复制所需的复制机器,因此,它在复制过程中不可避免的与宿主细胞内的蛋白相互作用,从而使宿主的组分为自己所用；而另一方面细胞也编码了一些宿主限制因子抑制病毒在细胞内的复制。在这一过程中病毒能否顺利的利用宿主组分并且逃避宿主限制因子抑制决定了其宿主特异性。在巨噬细胞和树突状细胞中,HIV-1不能或以极低的水平进行复制,而HIV-2及与其相关的SIVsm/SIVmac却利用其编码的Vpx蛋白克服了细胞中某种抑制机制,使病毒在这些细胞中顺利的复制。随后的研究发现,这种抑制机制来自细胞编码的SAMHD1蛋白。SAMHD1能够通过其dNTP水解酶的活性降解细胞中的dNTP,从而阻止病毒的反转录过程。另外,还能够通过其RNA酶的活性降解细胞中的HIV-1基因组。HIV-2/SIV编码的Vpx蛋白通过募集泛素连接酶E3复合物CUL4-DDB1-DCAF1将SAMHD1多聚泛素化,并使之随后通过蛋白酶体降解,从而促进了病毒在细胞中的复制。只有两类灵长类慢病毒SIVsm/SIVmac/HIV-2和SIVrcm/SIVmnd-2编码了Vpx。我们和其他课题组的结果都表明这种Vpx介导SAMHD1的降解具有种属特异性,即SIVsm/SIVmac/HIV-2编码的Vpx能够介导人以及各自宿主的S AMHD1的降解,但是并不能介导Red-capped mangabey SAMHD1的降解；而SI Vrcm Vpx;除好相反。产生这种现象的原因是Vpx对SAMHD1的识别模式不同：对于SIVsm/SIVmac编码的Vpx通过其N端的12-17位氨基酸与SAMHD1的C端结合,同时通过和DCAF1的相互作用,导致SAMHD1被泛素化。但SIVrcm编码的Vpx介导SAMHD1降解的机制与SIVmac Vpx并不相同。它通过SAMHD1的N端结合导致其降解。目前对于其介导SAMH D1降解的具体机制还不是非常清楚。两类Vpx识别SAMHD1模式的不同可能是由于病毒与宿主之间相互竞争的结果,SAMHD1在体内以头对尾的二聚体或四聚体的形式存在,因此当SAMHD1的突变使其被Vpx识别减弱时,病毒进化出了新的Vpx的突变靶向了空间上距离很近的SAMHD1的另外一端。本文通过构建Vpx和SAMHD1的突变以及构建分子模型的方法对SIVrcm Vpx介导SAMHD1的降解进行了研究。我们发现SIVrcm Vpx的23-WLHR-26对于其识别SAMHD1是必须的。SAMHD1N末端的F15, L36, F52, R55和R56对于其结合SIVrcm Vpx是至关重要的。我们构建的由rcmSAMHD1的N端结构域,SIVrcm Vpx以及DCAF1的C端结构域组成的三元复合物的模型显示：SIVrcm Vpx结合SAMHD1的方式与SIVsm Vpx完全不同：人SAMHD1通过C末端形成的两个a螺旋结合在由SIVsm Vpx的helix1和helix3之间的疏水口袋里,而RCM SAMHD1与SIVrcm Vpx的结合则涉及其全部三个helix。我们的结果为更好的认识由于病毒和宿主之间的“军备竞赛”导致的Vpx和SAMHD1之间的不同结合模式提供了实验证据支持。此外,我们在研究SAMHD1时发现它可能被细胞内的蛋白酶加工产生一个N端截短的截短体,该蛋白缺少核定位信号,该蛋白对于Vpx具有较强的抗性。提示该截短体的产生可能是细胞对抗Vpx介导的降解的一种机制。对于该截短体的鉴定以及功能的研究有利于我们了解SAMHD1的生理功能、在细胞中的调控以及细胞对抗病毒蛋白拮抗的策略。