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目的本研究首次将白介素6受体(Interleukin 6 receptor IL-6R)阻断剂托珠单抗(Tocilizumab,TCZ)与嘌呤拮抗剂硫唑嘌呤(Azathioprine,AZA)治疗高复发性视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)患者进行随机对照研究,目的是观察比较两种药物治疗高复发性NMOSD患者的有效性和安全性,寻找对于预防缓解期复发更加有效的药物。方法纳入符合2015年视神经脊髓炎谱系疾病诊断标准的患者77例,随机分为两组,托珠单抗组39例、硫唑嘌呤组38例,收集患者年龄、性别、既往病程、临床复发情况、扩展残疾状况评分量表(EDSS)、血清AQP4抗体、伴随疾病及既往治疗方案等相关临床资料。托珠单抗组给予80 mg/kg/4w的托珠单抗静脉输注治疗。硫唑嘌呤给予口服硫唑嘌呤2～3 mg/kg/d,以25 mg/d的开始,并以25 mg/d逐步增加,直到达到目标剂量。每4周进行一次随访,进行全面的体格及神经系统检查、实验室检查,评估复发情况,记录EDSS评分及不良事件等。按照试验方案采用转染细胞免疫荧光法(CBA)检测AQP4抗体滴度。患者复发既退出研究。并进行为期24周的复发后随访观察。未退出研究患者需经随访观察评估60周以上。观察比较两组复发情况、12周确认的残疾进展、研究结束时EDSS评分变化、60周外周血中AQP4抗体滴度的变化以及不良事件。结果1.我们共纳入77例患者,随机分成两组,托珠单抗组39例,硫唑嘌呤组38例。托珠单抗组女性35例,硫唑嘌呤组33例。患者平均年龄,托珠单抗组49.3±13.2岁,硫唑嘌呤组46.3±13.4岁。随机分组时平均病程,托珠单抗组为5.7±2.8年,硫唑嘌呤组为6.5±3.1年。随机分组前24个月的平均发作次数,托珠单抗组为1.71±0.60次,硫唑嘌呤组为1.68±0.68次。基线的EDSS评分中位数分别为5.0(4.0,6.0)次,4.75(4.0,5.5)次,处于中至重度水平。托珠单抗组32(82.1%)例患者血清AQP4抗体阳性,硫唑嘌呤组血清AQP4抗体阳性为32(84.2%)例。托珠单抗组伴有其他自身免疫病患者19例(48.7%),硫唑嘌呤组12例(31.6%)。患者基线水平没有统计学差异。2.主要终点事件为首次复发,托珠单抗组5(12.8%)例复发,硫唑嘌呤组有17例(44.7%)复发(HR 0.2356[95%CI 0.1016-0.5462];p=0.0019),按照意向性分析(Intention-To-Treat,ITT)在整个研究过程中托珠单抗组相对于硫唑嘌呤组复发的相对风险下降76.44%。遵循研究方案分析(Per-Protocol,PP),托珠单抗组的36例患者中32(88.9%)例没有复发,相比较,硫唑嘌呤组32例患者中21(65.6%)例没有复发(HR 0.2812[95%CI0.1013-0.7802];p=0.02),托珠单抗组相对于硫唑嘌呤组在单一用药时,托珠单抗治疗的患者复发的相对风险降低 71.88%。3.托珠单抗组有4(10.3%)人达到12周确认的残疾进展;硫唑嘌呤组11(28.9%)人,(HR 0.3064[95%CI 0.1109-0.8461];p=0.0306)托珠单抗组较硫唑嘌呤组相对风险降低69.36%。4.托珠单抗组的EDSS评分中位水平由5.0(4.0,6.0)降为4.5(3.5,5.5),P=0.0028;硫唑嘌呤组的EDSS评分治疗前为4.75(4.0,5.5),治疗后为4.5(3.8,5.5),p=0.1611。托珠单抗组EDSS评分显著下降。5.治疗60周,在硫唑嘌呤治疗后,AQP4抗体滴度保持不变。但是,使用托珠单抗治疗后,AQP4抗体滴度显着降低。托珠单抗组的AQP4抗体滴度平均降低50%。6.由研究者观察及患者报告,共记录到不良事件共692件,其中托珠单抗组共37(94.8%)例患者共发生321件,硫唑嘌呤组35(92.1%)例患者共371件。其中主要的不良事件有肝毒性(33.3%)13/39托珠单抗vs(52.6%)20/38硫唑嘌呤;上呼吸道感染(33.3%)13/39托珠单抗vs(50%)19/38硫唑嘌呤;尿路感染(38.5%)15/39 托珠单抗 vs(34.2%)13/38 硫唑嘌呤;贫血(28.2%)11/39托珠单抗vs(39.5%)15/38硫唑嘌呤;白细胞减少症(10.3%)4/39托珠单抗vs(39.5%)15/38 硫唑嘌呤;恶心(12.8%)5/39 托珠单抗 vs(47.4%)18/38 硫唑嘌呤;疲劳(23.1%)9/39托珠单抗vs(34.2%)13/38硫唑嘌呤。在研究者认为与治疗有关的不良事件中,托珠单抗组最常见的是肝酶升高,其次是尿路感染和上呼吸道感染。硫唑嘌呤组最常见的是肝酶升高,其次是贫血和白细胞减少症。托珠单抗组没有4级及以上不良事件,硫唑嘌呤组有2(5.3%)例发生4级不良事件,1(2.6%)例死于李斯特菌颅内感染,脑水肿继发脑疝。托珠单抗组2(5.1%)人因不良事件退出研究,其中1人为基底节出血。硫唑嘌呤组有2(5.3%)人因严重不良事件退出研究。结论托珠单抗(TCZ)相较于硫唑嘌呤(AZA)对于治疗高复发性的视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)患者,可以有效的将复发风险降低76.44%。做为单一用药时,可以将复发风险降低72.48%。同时托珠单抗可以有效的缓解残疾进展,相较于硫唑嘌呤,12周确的认残疾进展风险降低69.36%。同时托珠单抗组EDSS评分较基线水平有所下降,AQP4抗体滴度较基线水平下降50%,而硫唑嘌呤组则无明显变化。所以有效性方面,托珠单抗优于硫唑嘌呤。但两者都存在一定的不良事件发生。本研究为NMOSD患者缓解期的修饰性治疗提供新的证据。