【研究背景】肿瘤相关性贫血指因为肿瘤或放化疗引起的红细胞数量减少或血红蛋白低下,肿瘤相关性贫血发生率高并且降低患者生活质量、影响肿瘤的复发、预后和化疗效果,消化系统恶性肿瘤常见但其肿瘤相关性贫血发生率及缺少大宗病例报道。肿瘤相关性贫血的治疗一直以输血和EPO为主,许多研究表明静脉铁剂对缺铁性贫血具有快速高效的治疗作用,与EPO联合应用能降低肿瘤相关性贫血对EPO耐药,但单用静脉铁剂在慢性肾病、产后贫血中显示出了良好的效果,但它对胃肠肿瘤合并贫血的作用尚不明确。肿瘤相关性贫血是一种慢性疾病贫血,在体外实验中发现慢性疾病贫血可能与机体炎症状态以及hepcidin有关,但这方面的体内试验较少。【研究目的】1.明确消化系统肿瘤引起的肿瘤相关性贫血的发生率及其手术治疗情况以及结直肠癌肿瘤相关性贫血的危险因素和调查胃、结直肠恶性肿瘤患者手术前后肿瘤相关性贫血、缺铁性贫血的发生率及铁剂治疗现状。2.明确单用口服铁剂或静脉铁剂对改善胃肠肿瘤术后贫血的安全性、有效性以及二者间疗效的差异和术前单用静脉铁剂对升高胃肠肿瘤合并贫血患者的血色素水平的影响以及对减少围手术期输血的有效性。3.明确胃癌、结直肠癌及正常肠道组织上皮中hepcidin的表达水平。胃结直肠癌患者外周血炎症因子与hepcidin、贫血以及临床肿瘤病理特征的联系。第一部分：住院病人贫血的发生率调查：消化系统癌症及胃、结直肠癌手术前后肿瘤相关性贫血的发生率调查和相关因素分析【方法】收集2000年1月1日至2009年6月30日在北京协和医院住院治疗且明确诊断的消化系癌10218例,其中食管癌1118例,胃癌2418例,十二指肠癌134例,小肠癌85例,肝细胞癌1508例,胆管癌546例,胰腺癌1242例,结肠癌1582例,直肠癌1585例。对其贫血发生率进行分析。回顾性分析其中319结直肠癌肿瘤相关性贫血发生的相关因素。前瞻性收集2009年8月-2009年12月在北京市8家综合医院明确诊断为胃、结直肠恶性肿瘤的患者共262例,分析患者手术前后肿瘤相关性贫血和缺铁性贫血的发生率。【结果】10218例消化系癌平均年龄范围为50.72～62.36岁。按照我国贫血标准,十二直肠癌、小肠癌贫血发生率在所有的消化系统癌最高分别为60.45%、64.71%。胃癌、结肠癌贫血发生率为36.63%、42.60%,直肠癌贫血发生率为20.38%,低于前两者。胃肠肿瘤的根治性手术比例以结肠癌、直肠癌比例最高,分别为81.80%、81.13%,而肝细胞癌、胰腺癌肿瘤切除比例较低(42.97%和38.41%)。胃肠肿瘤的贫血多为轻度贫血,重度贫血在结肠癌中常见。多数消化系癌中贫血患者的平均年龄高于无贫血患者,小肠癌、肝细胞癌、胆管癌、胰腺癌、直肠癌贫血在性别分布中有统计学差异。319例结直肠癌的总体贫血发生率为44.20%,其中62.20%右半结肠癌患者合并贫血；23.82%的直肠癌患者合并贫血,横结肠、降结肠、乙状结肠的贫血的总发生率为36.23%。心功能不全、黑便、右半结肠、肿瘤T分期、白蛋白血症是结直肠癌贫血的相关因素,低蛋白血症和右半结肠是结直肠癌围手术期输血的比值比分别是3.004、8.356。在131例胃癌患者中,手术前肿瘤相关性贫血发生率为36.6%,缺铁性贫血发生率为52.10%,其中贫血患者平均年龄高于无贫血患者年龄[(62±11)岁比(57±12)岁,P<0.05]；手术后缺铁性贫血发生率升高至72.6%(P<0.05)。131例结直肠癌患者手术前肿瘤相关性贫血发生率37.4%,缺铁性贫血发生率为61.2%,其中45%贫血患者结肠肿瘤部位为右半结肠癌；手术后缺铁性贫血发生率明显高于手术前(76.7%,P<0.05)。消化道肿瘤相关性贫血的术前治疗率为10.3%,术后治疗率为22.7%,半数以上的肿瘤相关性贫血患者接受了输血治疗。第二部分：肿瘤相关性贫血机制探讨：胃、结直肠癌肿瘤组织及血清中Hepcidin的表达及其与炎症因子的相关性研究【方法】连续收集2010年8月-2011年3月在北京协和医院基本外科因胃结直肠癌住院并行手术的患者的临床资料以及病理资料101例,正常健康人12例,留取入院后第二天晨起静脉血清,Elisa方法检测89份血清IL-1β、IL-6、IL-12、TNf-α、hepcidin、CRP、Hs-CRP水平,用免疫组化方法检测77例中62例患者的肿瘤以及正常组织中hepcidin的表达。【结果】在胃结直肠癌组织中hepcidin高表达与临床病理特征以及肿瘤患者是否贫血之间无关联,hepcidin在正常胃肠道组织中低表达。与健康正常对照人群相比,肿瘤患者外周血清中IL-1β、IL-6、IL-12、TNf-α、hepcidin、CRP、Hs-CRP水平偏高(P<0.05),各个炎症因子在胃癌、结直肠癌患者中表达水平无差异(P>0.05)。肿瘤合并贫血患者血清中IL-1β、IL-6、IL-12、TNf-α、hepcidin、CRP、Hs-CRP水平均高于无贫血患者,但hepcidin在两组见未出现统计学差异(P=0.059)贫血组与无贫血肿瘤患者在肿瘤T分期、N分期间存在差异,而与肿瘤的分化程度无关联(P=0.467)。CRP、Hepcidin在肿瘤T分期不同时平均水平不一,其中hepcidin在Tis-2期均值较高,有统计学差异(P=0.026),IL-12在T3-4期肿瘤患者中表达水平偏高有统计学差异(P=0.032),IL-12在有淋巴结转移的肿瘤中表达水平高,与无淋巴结转移组相比有统计学差异(P=0.009)。在各炎症因子中,IL-6水平与血色素间存在相关性(r值-0.262,P<0.05),Hs-CRP与肿瘤长径、溃疡的长径相关,P值均<0.05。第三部分：贫血干预治疗的临床研究：铁剂治疗胃肠肿瘤手术前后贫血的研究【方法】在2010年1月-2011年1月在北京协和医院基本外科住院并接受手术治疗的胃肠肿瘤患者中,术后第7天合并贫血患者的随机进入三个研究组(口服铁剂、静脉铁剂组、空白对照组),观察手术后7天、治疗后2周、6周、12周贫血以及缺铁性贫血改善状况。收集2010年6月-2010年12月在北京北京协和医院基本外科住院并接受手术治疗的胃肠肿瘤合并术前贫血的患者,手术前给予补充静脉铁剂,观察贫血改善情况、与同期住院合并贫血患者比较围手术期输血量。【结果】在空白对照组、口服铁剂组、静脉铁剂组中,静脉铁剂组在治疗后2周血色素以及红细胞计数有明显的上升,与其余两组间存在统计学差异。口服铁剂组与空白对照组相比,血色素以及红细胞计数水平高于空白对照组。血清铁在静脉铁输注后维持在较高水平,至干预后12周逐渐降至正常,与两外两组有统计学差异。共有31例患者进入手术前静脉铁剂组干预实验,其中小肠间质肿瘤5例、胃癌10例、结直肠癌16例,10例胃癌中铁剂治疗有效为5例,结直肠癌中11例有疗效。术前静脉铁剂的应用能迅速的提高血色素水平(85.16±15.05 VS96.45±9.73),升高红细胞数量(3.32±0.69 VS 4.04±0.36),改善红细胞的MCV、MCHC、MCH指标。静脉铁剂治疗后短期内血清铁以及血清铁蛋白水平显著升高,与治疗前相比均有统计学差异。与治疗前血色素水平<100g/L相比,治疗前血色素水平≥100g/L的患者对静脉铁剂的反应较差。胃癌患者对铁剂疗效不佳但与结直肠癌相比两者间无统计学差异。对铁剂反应不佳的3例胃癌患者在接受新辅助治疗即铁剂治疗后3周血色素水平有明确上升。与未接受铁剂治疗的肿瘤相关性贫血患者相比,铁剂治疗能减少围手术期的输注红细胞的剂量。【本研究结论】1.胃肠肿瘤的多发年龄为50～70岁,结直肠癌根治性手术比例最高,而肝细胞癌、胰腺癌较低。十二指肠癌、小肠癌恶性肿瘤贫血发生率最高,结肠恶性肿瘤以及胆道恶性肿瘤次之,食道恶性肿瘤贫血发生率最低。贫血在老年肿瘤患者中多见,小肠癌、肝细胞癌、胆管癌、胰腺癌、直肠癌贫血可能与性别有关。结直肠癌贫血的发生与肿瘤临床分期无明显相关性,心功能不全、低蛋白血症、黑便、T分期、右半结肠癌是结直肠癌贫血的相关因素,而贫血和低蛋白血症是结直肠癌围手术期输血的相关因素。胃、结直肠恶性肿瘤患者中缺铁性贫血及肿瘤相关性贫血发生率高,以老年患者中显著,贫血患者接受治疗比例低下。在结直肠肿瘤中,右半结肠癌合并肿瘤相关性贫血的比例最高。2.口服铁剂、静脉铁剂均能改善胃肠肿瘤患者术后贫血,与口服铁剂相比,静脉铁剂合并症少见、能迅速升高患者血色素、补充机体铁储备缺乏。在胃肠肿瘤合并贫血的患者中,单用静脉铁剂能安全、快速提高术前贫血患者的血色素水平以及机体缺铁状态,并能降低贫血患者围手术期输血量,静脉铁剂的疗效可能受贫血程度影响。静脉铁剂对不同肿瘤引起的贫血疗效可能不同,新辅助化疗能改善胃癌贫血患者对静脉铁剂的疗效不佳。3.hepcidin在胃肠恶性肿瘤中高表达可能参与了肿瘤的发生。肿瘤患者合并有慢性炎症,且慢性炎症与肿瘤的分期等临床病理特征、肿瘤相关性贫血的形成有关。Hs-CRP有望成为肿瘤负荷预测因子。