【摘 要】
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雷帕霉素靶蛋白（mechanism target of rapamycin,mTOR）是一种在进化上极度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,存在于真核生物中。mTOR通过形成mTORCl和mTORC2两种结构与功能迥异的多蛋白复合体,参与真核生物体内多种重要的生理过程,如糖代谢以及核酸代谢过程、细胞增殖和自噬过程等。研究表明mTORCl参与了多种病毒在宿主体内的复制过程并起到了不可或缺的作用,但是mTO
【基金项目】
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国家自然基金重点项目（Nos.31930112,31630084）； 重点研发计划（NO.20I8YFD0900502）；
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雷帕霉素靶蛋白（mechanism target of rapamycin,mTOR）是一种在进化上极度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,存在于真核生物中。mTOR通过形成mTORCl和mTORC2两种结构与功能迥异的多蛋白复合体,参与真核生物体内多种重要的生理过程,如糖代谢以及核酸代谢过程、细胞增殖和自噬过程等。研究表明mTORCl参与了多种病毒在宿主体内的复制过程并起到了不可或缺的作用,但是mTORC1在白斑综合征病毒（White spot syndrome virus,WSSV）感染对虾的过程中起到的作用及其机制还不清楚。在本研究中,我们发现WSSV感染对虾后mTor在转录水平的表达量显著增加。敲低mTor或注射mTORCl的抑制剂雷帕霉素均能抑制对虾体内WSSV的复制,并显著提高对虾在感染WSSV后的存活率。这些结果说明WSSV可以利用mTORC1增强病毒在对虾体内的复制。我们进一步对WSSV劫持mTOR的机制进行了研究,先前的研究发现WSSV通过其囊膜蛋白VP24与多聚免疫球蛋白受体样蛋白（polymeric immunoglobulin receptor-like protein,pIgR）的胞外域结合,pIgR胞内域随即招募钙调蛋白（Calmodulin,CaM）完成内吞,我们通过进一步研究发现CaM与蛋白激酶B（Protein kinase B.PKB/AKT）的PH（pleckstrin homology）结构域相互作用促进AKT的活化,AKT的活化是激活mTORC1的一个重要因素,活化的AKT通过磷酸化mTOR激活mTORC1信号通路,促进其下游靶标蛋白—真核生物翻译起始因子4E结合蛋白1（Eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein l,4EBP1）的磷酸化,导致 4EBP1 与关键起始因子 eIF4E（eukaryotic translation initiation factor）分离,从而起始病毒蛋白的合成。另外活化的mTORC1还可以直接磷酸化核糖体蛋白S6激酶（Ribosomal protein S6 kinase,S6Ks）,从而有利于病毒蛋白的合成。当在mRNA水平分别敲低pIgR和Cam的表达,AKT和4EBP1的磷酸化、WSSV在对虾体内的复制均会受到抑制。在对虾体内注射AKT的抑制剂MK2206之后也能够显著抑制4EBP1的磷酸化和WSSV的复制。总之,我们的结果表明,WSSV通过VP24-plgR-CaM途径内吞进细胞之后活化AKT,进而激活mTORC1信号途径,分别通过磷酸化4EBP1和S6Ks促进病毒DNA和蛋白质合成,进而促进WSSV在对虾体内的复制。该研究阐明了WSSV劫持mTORC1信号的分子机理,为对虾抗病毒品系的筛选提供了新靶标。
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