直肠癌是全球高发病率、高死亡率的癌症之一,其治疗及临床管理策略仍然存在着巨大的挑战,特别是局部进展期肿瘤(cT3-4N0,或者伴有淋巴结转移)。对于局部进展期直肠癌的治疗,目前指南推荐术前新辅助放化疗联合根治性切除及术后辅助化疗的综合治疗策略。肿瘤对新辅助放化疗的缓解程度,是评价新辅助治疗临床疗效的重要指标,也是影响直肠癌患者生存预后的重要因素;循环淋巴细胞作为免疫细胞的重要组分,对放化疗的敏感性较高,循环淋巴细胞数在直肠癌新辅助放化疗过程中的作用以及其对新辅助放化疗病理缓解效果的影响目前仍未明确。其次,直肠癌患者接受新辅助放化疗后的术后辅助化疗的生存获益也尚存在争议,目前针对不同分期的肿瘤接受新辅助放疗的生存获益的结论也不尽相同。本文将探讨循环淋巴细胞数对直肠癌新辅助放化疗病理缓解的相关性及预测价值,以及新辅助放疗后行辅助化疗对直肠癌患者的生存获益,并建立新辅助放疗相关的生存获益评价模型。第一章 循环淋巴细胞数最低值与直肠癌新辅助放化疗的病理缓解及生存获益目的:探讨新辅助放化疗期间的循环淋巴细胞数最低值与局部进展期直肠癌接受新辅助治疗的病理缓解和预后的相关性及预测价值。材料与方法:回顾性分析2010至2015年在南方医科大学南方医院接受根治性切除术及新辅助放化疗的局部进展期(cT3-4N0,或者伴有淋巴结转移)直肠癌患者资料,收集新辅助放化疗之前、新辅助放化疗期间以及新辅助放化疗之后的循环淋巴细胞计数绝对值,分析新辅助放化疗期间循环淋巴细胞数最低值与肿瘤局部免疫细胞浸润程度、病理缓解以及生存预后的相关性。结果:研究共纳入102例局部进展期直肠癌患者。在接受新辅助放化疗后,共有24例(23.5%)患者达到完全病理缓解,60例(58.9%)患者达到部分病理缓解。高循环淋巴细胞数最低值组的缓解率显著高于低循环淋细胞数最低值组(89.7%vs 67.6%,P=0.006)。和低循环淋巴细胞数最低值组相比较,高循环淋巴细胞数最低值组的CD4+辅助T细胞(Low 4%vs High 17.5%,P<0.001),CD8+细胞毒性T细胞(Low 8%vs High 30%,P<0.001)以及CD68+巨噬细胞(Low 6%vs High 25%,P<0.001)在肿瘤组织的局部浸润显著增加。多因素分析提示高循环淋巴细胞数最低值(OR=4.32,95%CI 1.22-15.26,P=0.023)以及高分化程度(OR=10.53,95%CI 1.87-59.36,P=0.008)是肿瘤病理缓解的独立有利因素;高循环淋巴细胞数最低值是无病生存(HR=0.36,95%CI 0.16-0.81,P=0.010)和总生存(HR=0.24,95%CI 0.08-0.69,P=0.004)的独立有利因素。结论:新辅助放化疗期间,进展期直肠癌患者的循环淋巴细胞数最低值和新辅助放化疗的病理缓解率以及生存预后有关,循环淋巴细胞数可能是局部进展期直肠癌患者治疗的一种潜在分层因素。第二章 直肠癌新辅助放疗的生存获益分析——一项基于人群的倾向性评分研究目的:探讨不同分期情况下,患者接受新辅助放疗与传统未接受新辅助治疗的生存差异,并构建直肠癌新辅助放疗的生存获益评价模型。材料与方法:从SEER数据库中检取2004至2014年确诊直肠癌并行直肠切除术的患者,根据倾向性评分匹配两组(接受新辅助放疗与未接受新辅助放疗)临床病例特征均衡可比的患者。主要分析终点为总生存,采用Kaplan-Meier法估计生存资料,以分层log-rank法进行比较。利用Cox 比例风险模型进行总生存相关的多因素分析,回归系数用以建立生存预测模型。受试者工作特性曲线和校准曲线分别用以评价模型的区分度和校准度。结果:根据纳入排除标准,从SEER数据库中共检取26934例直肠癌患者,经过1:1倾向性评分匹配,共匹配22008例(每组11004例)患者。在接受辅助化疗的患者中,无论Ⅰ期(平均总生存时间,未接受新辅助放疗55.0月,95%CI 53.4-56.6;接受新辅助放疗 56.2 月,95%CI 55.6-56.9;log-rank P=0.467)、Ⅱ期(平均总生存时间,未接受新辅助放疗55.1月,95%CI 54.3-55.9;接受新辅助放疗 54.4,95%CI 53.9-54.9;log-rank P=0.310)还是Ⅲ期(平均总生存时间,未接受新辅助放疗52.1月,95%CI 51.4-52.7;接受新辅助放疗52.3月,95%CI 51.7-52.7;log-rank P=0.994),未接受新辅助放疗组与接受新辅助放疗组的总生存期比较均无显著差异。在接受新辅助放疗和直肠切除术的情况下,术后接受辅助化疗的患者相对于未接受辅助化疗者有总生存上的优势,无论是Ⅰ期(平均总生存时间,未接受辅助化疗49.1月,95%CI 44.5-53.8;接受辅助化疗 56.2 月,95%CI 55.6-56.9;log-rank P<0.001)、Ⅱ期(平均总生存时间,未接受辅助化疗51.5月,95%CI 47.9-55.0;接受辅助化疗54.4月,95%CI 53.9-54.9;log-rank P=0.038)还是Ⅲ期(平均总生存时间,未接受辅助化疗 47.5 月,95%CI 43.6-51.3;接受新辅助 52.3 月,95%CI 51.7-52.7;log-rank P=0.014)。研究建立了在接受新辅助放疗和未接受新辅助放疗的情况下直肠癌患者的总生存预测模型,模型预测1、3、5年总生存率的受试者工作特性曲线下面积分别为0.776、0.761、0.743。校准曲线表明模型预测的生存概率和真实生存率的有较好的吻合度。结论:在接受术后辅助化疗的情况下,行新辅助放疗患者的总生存与具有同等术后病理分期但未进行新辅助治疗的患者相似;在接受新辅助放疗及根治性切除术的情况下,若术后病理分期为Ⅰ-Ⅲ,术后的辅助化疗可能带来生存获益。