【摘 要】
:
生物学和临床研究发现维生素家族及其类似物在多种肿瘤模型中发挥抗肿瘤作用。维生素家族天然、安全,但发挥抗肿瘤作用时普遍需要高的用药剂量和长的药物处理时间。维生素的联合治疗可以在降低用药剂量的同时,显著提高抗肿瘤效果,是一种非常有潜力的抗癌疗法。本论文探索维生素C(vitamin C)、维生素K2(vitamin K2)及维生素K家族类似物PPM-18三者联合用药抑制膀胱癌细胞增殖效果,并深入解析其机
论文部分内容阅读
生物学和临床研究发现维生素家族及其类似物在多种肿瘤模型中发挥抗肿瘤作用。维生素家族天然、安全,但发挥抗肿瘤作用时普遍需要高的用药剂量和长的药物处理时间。维生素的联合治疗可以在降低用药剂量的同时,显著提高抗肿瘤效果,是一种非常有潜力的抗癌疗法。本论文探索维生素C(vitamin C)、维生素K2(vitamin K2)及维生素K家族类似物PPM-18三者联合用药抑制膀胱癌细胞增殖效果,并深入解析其机制。主要工作如下:(1)发现较低剂量的vitamin C、PPM-18及vitamin K2联合用药可以诱导膀胱癌细胞死亡。通过正交实验,优化vitamin C、PPM-18及vitamin K2联合用药配比,通过细胞活力检测、细胞形态观察、结晶紫染色和细胞平板克隆实验发现4 m M vitamin C+5μM PPM-18+50μM vitamin K2(以下简称CPK)显著抑制膀胱癌细胞EJ、T24的生长,但对人正常肝细胞L02无明显毒副作用,且对人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人肺癌细胞A549、人宫颈癌细胞Hela、人前列腺癌细胞PC3和人神经胶质瘤细胞U87同样具有抗癌效果,具有一定的广谱性。(2)发现非caspase介导的细胞凋亡以及自噬诱导的细胞死亡是CPK诱导膀胱癌细胞死亡的主要方式。通过Annexin V-FITC/PI双染发现CPK诱导膀胱癌细胞凋亡,但Western blot并未检测到caspase 3和PARP的切割片段,且用caspase抑制剂Z-VAD-FMK也不能拯救由CPK诱导的细胞死亡,表明CPK诱导的细胞凋亡是非caspase介导的。另一方面,利用透射电子显微镜观察线粒体结构和自噬小体,发现线粒体肿胀,并有自噬小体的积累,结合Western blot中检测到自噬标志蛋白LC3-II/I比值逐渐升高,p62含量逐渐下降,表明CPK诱导膀胱癌细胞自噬且自噬流顺畅。为进一步探究自噬与细胞死亡之间的关系,采用自噬抑制剂3-MA、CQ、Bafilomycin A1以及自噬激活剂Rapamycin、HBSS饥饿、血清饥饿与CPK共处理,发现3-MA、CQ、Bafilomycin A1可以部分回补由CPK诱导的细胞死亡,而Rapamycin、HBSS饥饿、血清饥饿能加速CPK诱导的细胞死亡,表明CPK通过引起细胞自噬诱导细胞死亡。(3)探究CPK联合用药诱导膀胱癌细胞死亡的机制。通过活性氧(ROS)检测探针DCFH-DA及线粒体ROS检测探针Mito-SOX检测细胞内总ROS和线粒体ROS的水平发现,CPK可以诱导膀胱癌细胞内总ROS水平升高,但对线粒体ROS无显著影响。通过胞外H2O2含量的检测,发现CPK可以在胞外形成氧化还原循环并产生H2O2,提升胞内ROS水平。利用总ROS清除剂NAC与CPK共处理,发现NAC可以完全回补CPK引起的细胞凋亡、自噬和死亡,表明CPK通过上调细胞内ROS水平诱导膀胱癌细胞死亡。通过Western blot检测膀胱癌细胞葡萄糖转运蛋白GLUT1的蛋白表达水平发现,CPK可以上调EJ细胞GLUT1的含量,且葡萄糖可以有效回补由CPK引起的细胞活力下降。因此,推测CPK联合用药的可能机制为:CPK在胞外形成氧化还原循环,将vitamin C氧化为DHA,并产生H2O2,H2O2进入细胞后上调细胞内ROS水平;DHA可以与葡萄糖竞争性结合GLUT1被转运至细胞内,在胞内被谷胱甘肽还原为vitamin C并进一步提升细胞内ROS,造成细胞死亡。综上所述,CPK联合用药通过诱导ROS产生引起膀胱癌细胞凋亡、自噬和死亡,在降低用药剂量的同时显著提高维生素的抗癌活性,为膀胱癌的治疗及维生素的联合用药提供新的策略。
其他文献
书院作为古代培养贤士、文人讲学及修书藏书之地,千百年来,其深深影响着中国的教育、藏书、出版、建筑和学术思想等方方面面。书院承载了我国灿烂悠久的历史文明,是一种兼容并蓄、具有鲜明民族特色的文化。对江西书院文化的翻译研究,不仅可以进一步挖掘书院文化的内涵,继承并发展江西书院文化的优秀传统,传播书院的文化精髓,同时也可以打造地方文化特色,支撑当地旅游经济的发展。本文是以《江西书院》一书的概述部分为翻译素
现有威胁评估模型的参数大多由专家直接给出,很难应对不确定的对抗场景,以舰艇防空为背景,探讨如何建立适应能力更强的评估模型。首先通过领域专家构建一个舰艇防空威胁评估的静态BN模型;接着加入时间变量,将威胁评估BN扩展为DBN模型;然后结合专家约束,用约束最大后验概率估计算法学习网络参数;最后,通过推理威胁评估的结果来验证模型的有效性以及对不确定对抗场景的适应能力。该建立模型的流程具有更好的普适性,能
读书与论学是王阳明师徒交游的重要内容,读书的求真求是与论学的如切如磋不仅孕育形成了王阳明影响深远的“致良知”心学体系,而且推动了阳明学派不断的发展壮大。王阳明在阅读中所形成的读书成圣的价值追求,读通、读透、读懂的苦读态度,对各学科书籍强烈的阅读探索兴趣,推崇经典的阅读取向以及敢于质疑权威的批判精神,构成了王阳明意蕴深厚的阅读思想,对当代青年精神成长的建构引导有着重要的启示意义。
多孔结构材料因其具有结构重量低、比强度及比刚度高和良好的能量耗散能力,被广泛应用在船舶、航空航天、生物医疗等领域。极小曲面结构作为一种新型的多孔材料,在结构减重、结构抗冲击等众多领域的表现越来越受到人们的关注。因此,研究极小曲面多孔结构在静态压缩下的力学性能及其抵抗冲击载荷的能力具有十分重要的意义。本文的主要研究工作如下:(1)以4种典型三周期极小曲面为研究对象,设计并通过增材制造技术制备了12个
<正>福建省纤检中心坚持以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导,深入贯彻落实党的十九届五中、六中全会精神,强化党建引领,围绕“控本、增效、创新、强文化”工作思路,扎实开展党史学习教育、提速“智慧纤检”建设、引领纺织服装产品质量提升、创建文明单位等工作,各项事业发展稳中有进,有力支撑市场监管和社会经济发展大局。
高职院校辅导员作为学校思想政治教育工作队伍的重要组成部分,其能力直接关系到人才培养质量。探讨高职院校辅导员提升思想政治教育工作能力的重要性,并对其工作现状进行分析,提出高职院校要营造良好工作氛围,加快构建一支优秀的辅导员队伍;辅导员要树立终身学习理念,做好价值引领和理想信念教育;坚持学生主体地位,提升以学生为中心的育人能力;始终坚持守正创新,使思想政治教育永葆生机活力的对策。在新的历史条件下,高职
紫杉醇是一种高效广谱的抗癌药物,供不应求。目前,化学半合成法是其主要来源方法,但化学合成侧链的过程中涉及部分位点的保护化和去保护化,合成过程繁琐且副产物较多。创建紫杉醇侧链的生物合成路径代替化学合成,是绿色制造紫杉醇的重要发展方向。红豆杉植株内紫杉醇侧链合成路径尚未解析,合成生物学技术的发展为解析紫杉醇侧链的异源合成路径提供了新思路。本论文基于底物的酶促反应相似性原理,设计了紫杉醇侧链可能的生物合
新时代背景下,高校辅导员是实现立德树人根本任务的生力军、主力军。辅导员职业能力提升直接关联着学生成长与发展的质量,关乎立德树人的质量和程度。聚焦育人目标,文章通过对高校辅导员职业能力基本内容的分析,力求探索出高校辅导员职业能力的提升路径,以期实现育人目标与辅导员成长的互助机制。
木质纤维素生物质都是由木质素、纤维素和半纤维素等高聚物相互交联形成的,构成了阻碍木质纤维素分解利用的天然屏障。然而,自然界中存在着一群能够以植物细胞壁多糖或木质素为碳源的微生物。植物残体在这群微生物的协同作用下被分解,之后再经过一段时间的物理化学反应,最终成为土壤成分的一部分,土壤学称之为腐殖酸。然而不同类型的微生物之间,对木质纤维素的降解利用程度和偏好性相差极大。且微生物的生长状态易受环境的影响