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5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)是一种胸苷酸合成酶抑制剂,现在临床上广泛应用于治疗代谢、肿瘤等疾病,其抗肿瘤效果比较明显,因此一直作为胃癌、直肠癌、皮肤癌、乳腺癌等治疗的首选药物。但5-氟尿嘧啶在临床使用中存在着比较严重的骨髓抑制、胃肠道反应、半衰期短和选择性较差等不足之处并限制了其广泛应用。他米巴罗汀(tamibarotene, AM80)是一种维甲酸受体α (RARα)亚型选择性激动剂,于2005年在日本上市用于治疗复发或难治性急性早幼粒细胞白血病(APL),比全反式维甲酸(ATRA)具有更高的疗效、更低的耐药性等优点,但主要不良反应有甘油三酯血症、高胆固醇血症、皮疹、骨痛、维甲酸综合症和致畸胎作用等限制了它的临床应用。为了降低5-氟尿嘧啶和他米巴罗汀的毒副作用并延长药物作用时间,本研究依据前药原理设计合成了5-氟尿嘧啶和他米巴罗汀以酯键连接的前药T-5FU。同时,我们采用体外稳定性试验及MTT法评价前药T-5FU的稳定性及体外抑制肿瘤细胞增殖活性,此外为了进一步研究该前药的药效,我们进一步进行了裸鼠体内抗肿瘤细胞活性评价。更具体的,本课题通过5-氟尿嘧啶与37%甲醛溶液反应引入羟甲基,在DCC和DMAP条件下,直接与他米巴罗汀缩合得到目标产物T-5FU,且结构得到了1H-NMR及ESI-MS谱确证。此外,我们对化合物T-5FU进行了人工胃液、人工肠液、人血浆、老鼠新鲜血浆以及肝匀浆体外稳定性试验,并运用体外抗肿瘤细胞增殖实验测定了化合物T-5FU对人急性早幼粒白血病细胞株HL-60、人慢性粒细胞白血病细胞株K562以及人白血病细胞株U937的抑制活性。最后,我们对所合成化合物进行了裸鼠体内抗肿瘤细胞活性评价,通过灌胃给药途径测定了化合物T-5FU裸鼠体内的人白血病细胞U937抗肿瘤活性。在本论文研究中,我们发现,体外稳定性试验结果显示T-5FU在人工胃液稳定,没有出现降解现象；在人工肠液中8 h出现降解现象,但是降解速率较低；在人血浆中4 h后出现降解现象,至10 h降解到达62%。在鼠血浆,鼠肝匀浆都极易降解。体外抑制肿瘤细胞增殖活性试验结果显示T-5FU明显优于对照组AM80和5-FU。裸鼠体内抗肿瘤细胞活性试验结果显示化合物T-5FU抑瘤活性较差,但未显示明显的毒副作用。此外,我们还发现,将5-氟尿嘧啶和他米巴罗汀以酯键连接的前药T-5FU能够明显延长药物作用时间,细胞活性显示二者具有协同作用。动物体内试验显示该前药能明显降低了毒副作用。为后期T-5FU的给药剂量或给药途径选择、体内抗肿瘤活性等临床前研究奠定了基础。