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目的:本研究通过建立全国多中心系统性硬化症临床队列,探讨疾病的基线特征、脏器受累危险因素及免疫抑制剂治疗反应。通过建立经右心漂浮导管确诊的系统性硬化症相关肺动脉高压(SSc-PAH)队列,探讨这一亚型患者的基线特征和患病危险因素。同时寻找SSc及SSc-ILD诊断或病情评估相关的生物标志物。本研究旨在为SSc患者的早期诊断、风险分层和个体化治疗提供理论依据。方法:收集北京协和医院及全国153家结缔组织病诊治中心符合入选和排除标准的SSc患者的基线及随访资料。首先通过横断面基线特征描述,探究中国SSc患者的临床特征,进一步纳入同时期录入EUSTAR数据库的SSc不合并相关脏器受累患者进行病例对照分析,通过单因素和多因素Logistic回归分析,寻找SSc患者出现左室舒张功能障碍和肾危象的独立危险因素。从入选的SSc患者中筛选出经右心漂浮导管确诊的SSc-PAH患者,首先进行横断面基线资料分析,进一步与同期纳入EUSTAR数据库的经超声心动图检查的除外PAH的SSc患者进行病例对照分析,通过Logistic回归分析发现患病的独立危险因素。根据患者基线治疗方案中免疫抑制剂的应用情况,筛选出未应用免疫抑制剂、单用MTX和单用CTX组,进行短期疗效评估。基础研究方面,通过酶联免疫吸附实验检测抗GAD1抗体、抗RPLP0抗体和抗MLYCD抗体在健康对照、SSc非ILD及SSc-ILD患者血清表达水平,结合临床资料,验证上述抗体与SSc及SSc-ILD诊断和疾病严重度的相关性。结果:多中心队列共纳入2809例SSc患者。SSc队列研究部分:1、基线特征描述:多中心SSc患者中女性占比84.6%,基线年龄为46.6±13.2岁。肺间质病变为最常见的脏器受累表现,占比54.7%。Rodnan皮肤评分为6(0,48)分,基线糖皮质激素使用率为82.2%。2、危险因素研究结果:SSc患者发生LVDd的独立危险因素为皮肤评分(OR 1.053,95%CI 1.015-1.092),独立保护因素为起病年龄(OR0.952,95%CI 0.929-0.975,p<0.001。dcSSc(OR3.872,95%CI 1.169-12.822,p=0.027)、关节炎(OR 3.522,95%CI 1.088-11.403,p=0.036)、合并肺动脉高压(OR 7.005,95%CI 2.323-21.121,p=0.001)、PLT 减少(OR 1.452,95%CI 1.269-7.849,p=0.002为SSc患者发生SRC的独立危险因素。3、治疗观察分析结果:未应用免疫抑制剂治疗组SSc患者随访12个月肺功能各项指标无显著恶化;应用MTX作为单一免疫抑制剂治疗前后,一氧化碳弥散量及一氧化碳弥散量/预计值显著恶化;单用CTX作为免疫抑制剂治疗组SSc-ILD患者,治疗12个月前后TLC及TLC/Pred有显著改善。SSc-PAH队列研究部分:1、基线特征研究:多中心SSc-PAH患者中女性所占比例90.4%,基线年龄为50.2±14.5,RHC早期诊断率为40.9%,平均肺动脉压为39.4±12.9mmHg,基线糖皮质激素使用率为83.1%,基线免疫抑制剂使用率为73.5%,基线靶向药物使用率为50.6%。2、危险因素分析结果:抗RNP抗体阳性(OR 5.925,95%CI 1.120-31.355)和 IgG 水平高(OR 1.811,95%CI 1.686-1.958)为 SSc 患者合并PAH的独立危险因素,一氧化碳弥散量/预计值高(OR 0.947,95%CI 0.911-0.985)为SSc-PAH独立保护因素。基础研究部分:①抗GAD1抗体水平在SSc组与健康对照组间无显著差异。②SSc组患者血清中抗RPLP0抗体表达水平显著高于健康人群,以浓度>4.381 μ g/ml为界值诊断SSc具有较高的特异性。抗RPLP0抗体浓度较高组患者指/趾端溃疡比例显著较高。③抗MLYCD抗体在SSc-ILD、SSc-nonILD和健康对照组间无显著差异。结论:本研究建立了目前全国范围内最大的SSc队列,获得了疾病的基线特征及部分脏器受累的危险因素,提示临床医师应对具有左室舒张障碍(皮肤评分高)和肾危象(PLT减少、关节炎、dcSSc、肺动脉高压)高危因素的SSc患者通过进行早期筛查和监测,实现早期诊断和早期干预。CTX治疗SSc-ILD12个月可显著改善肺功能指标,而应用MTX治疗SSc皮肤病变时应警惕弥散功能下降。本研究同时建立了国内最大的经RHC确诊的SSc-PAH队列,并探讨了这一亚型患者的基线特征和患病危险因素,对抗RNP抗体阳性、IgG水平高和弥散功能下降的SSc患者,应及时进行PAH亚临床期筛查,并定期监测,帮助患者尽早接受规范治疗,改善远期预后。SSc潜在的诊断标志物为抗RPLP0抗体,该抗体诊断界值为浓度>4.381 μg/ml时具有较高的特异度,抗体滴度升高可能与微血管病变相关。本研究为SSc患者的早期诊断、病情评估、风险分层和个体化治疗及生物标志物开发提供了理论依据。